苯丙酮尿症（PKU）是一种先天性代谢错误，导致氨基酸苯丙氨酸代谢减少。[3]未经治疗的PKU可导致智力残疾，癫痫发作，行为问题和精神障碍。[1]它也可能导致霉味和较轻的皮肤。[1]对PKU治疗不佳的母亲所生的婴儿可能有心脏问题，头部小，出生体重低。[1]
苯丙酮尿症是一种遗传自人父母的遗传性疾病。[1]这是由于PAH基因突变，导致苯丙氨酸羟化酶水平低[1]。这导致膳食苯丙氨酸累积到潜在的毒性水平。[1]它是常染色体隐性遗传，意味着该基因的两个拷贝必须突变才能发展。[1]有两种主要类型，经典PKU和变体PKU，取决于是否有任何酶功能。[1]那些有一个突变基因拷贝的人通常没有症状。[1]许多国家都有针对该疾病的新生儿筛查方案。[3]
治疗方法是低含有苯丙氨酸和特殊补品的食物。[2]婴儿应使用含少量母乳的特殊配方。[2]饮食应该在出生后尽快开始，并且如果不是终生的话，应该持续至少10年。[2] [7]早期诊断并保持严格饮食的人可以保持正常的健康和正常的寿命。[5]通过定期血液检查监测有效性。[5]服用sapropterin dihydrochloride的药物可能对某些人有用。[2]
苯丙酮尿症影响约12,000名婴儿中的1名。[6]男性和女性受到同等影响。[8]这种疾病于1934年由IvarAsbjørnFølling发现，其重要性在1953年确定。[9]基因治疗虽然很有希望，但从2014年开始需要进行大量研究。[10]
苯丙氨酸
目录
1 症状和体征
2 遗传学
3 病理生理学
3.1 经典PKU
3.2 四氢生物蝶呤缺乏的高苯丙氨酸血症
3.3 代谢途径
4 筛选
5 治疗
5.1 饮食
5.2 补充
5.3 母亲
6 流行病学
7 历史记录
8 词源和发音
9 研究
10 参考资料
体征和症状
异常小头（小头畸形）
未经治疗的PKU可导致智力残疾，癫痫发作，行为问题和精神障碍。[1]它也可能导致霉味和较轻的皮肤。[1]对PKU治疗不佳的母亲所生的婴儿可能有心脏问题，头部小，出生体重低。[1]
因为母亲的身体在怀孕期间能够分解苯丙氨酸，所以PKU的婴儿在出生时是正常的。当时没有通过身体检查发现该疾病，因为尚未造成任何损害。进行新生儿筛查以检测疾病并在任何损害发生之前开始治疗。血液样本通常由足跟刺穿，通常在出生后2-7天进行。该试验可以显示正常婴儿喂养一到两天后苯丙氨酸水平升高。[11] [12]
如果在常规新生儿筛查试验期间未诊断出儿童并且未引入苯丙氨酸限制饮食，则血液中的苯丙氨酸水平将随时间增加。苯丙氨酸的毒性水平（和酪氨酸水平不足）会以永久性影响的方式干扰婴儿的发育。该疾病可能在临床上出现癫痫发作，色素减退（过度白皙的头发和皮肤），以及婴儿汗液和尿液的“霉味”（由于苯乙酸盐，苯乙酮氧化产生的羧酸）。在大多数情况下，应在大约两周龄时进行重复测试以验证初始测试并揭示最初错过的任何苯丙酮尿症。
未经治疗的儿童往往未能达到早期发育的里程碑，发展为小头畸形，并且表现出脑功能的进行性损害。多动症，脑电图异常，癫痫发作和严重的学习障碍是生命后期的主要临床问题。在没有治疗的情况下，皮肤上的特有的“霉味或霉味”气味以及湿疹的易感性在整个生命中持续存在。
如果PKU在出生后头几个月未得到治疗，对大脑造成的损害是不可逆的。关键是要非常小心地控制婴儿的饮食，以便大脑有机会正常发育。在出生时接受治疗并且接受治疗的受影响儿童发生神经系统疾病或癫痫发作和智力残疾的可能性要小得多（尽管此类临床疾病仍有可能发生。）
然而，总的来说，接受PKU治疗的人的结果是好的。受过治疗的人可能根本没有可检测到的身体，神经或发育问题。
遗传学
苯丙酮尿症以常染色体隐性方式遗传
PKU是一种常染色体隐性遗传代谢遗传疾病。作为常染色体隐性遗传病，个体需要两个PKU等位基因来体验该疾病的症状。如果父母双方都是北京大学的携带者，那么他们所生的孩子将有25％的可能性出生，这个孩子有50％的可能成为他们的携带者，25％的孩子既不会成长也不会成为携带者。对于这种疾病。[5]
PKU的特征是肝酶苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因中的纯合或复合杂合突变，使其无功能。[13]：541这种酶是将氨基酸苯丙氨酸（Phe）代谢为氨基酸酪氨酸所必需的（酪氨酸）。当PAH活性降低时，苯丙氨酸会累积并转化为苯丙酮酸（也称为苯酮），可在尿液中检测到[14]。
单个PKU等位基因的携带者没有表现出该疾病的症状，但似乎在某种程度上受到真菌毒素赭曲霉毒素A的保护。[15]这解释了某些群体中等位基因的持久性，因为它赋予了选择性优势 - 换句话说，作为杂合子是有利的。[16]
PAH基因位于12q22-q24.2区的12号染色体上。[17]截至2000年，在PAH基因中发现了约400种引起疾病的突变。这是等位基因遗传异质性的一个例子。[5]
病理生理学
当Phe不能被人体代谢时，对没有PKU的人来说健康的典型饮食会导致异常高水平的Phe积聚在血液中，这对大脑有毒。如果不及时治疗，PKU的并发症包括严重的智力残疾，脑功能异常，小头畸形，情绪障碍，运动功能不规则，注意力缺陷多动障碍等行为问题，以及诸如“发霉”气味，湿疹等身体症状，和异常轻微的皮肤和头发着色。
经典PKU
经典的PKU及其不太严重的形式“轻度PKU”和“轻度高苯丙氨酸血症”是由苯丙氨酸羟化酶（PAH）的突变基因引起的，其将氨基酸苯丙氨酸（“Phe”）转化为体内其他必需化合物。特别是酪氨酸。酪氨酸是PKU患者的条件必需氨基酸，因为没有PAH，它不能通过苯丙氨酸的分解在体内产生。酪氨酸是产生肾上腺素，去甲肾上腺素和多巴胺等神经递质所必需的[18]。
PAH缺乏引起一系列疾病，包括经典的苯丙酮尿​​症（PKU）和轻度高苯丙氨酸血症（也称为“hyperphe”或“轻度HPA”），苯丙氨酸的累积不太严重。具有“hyperphe”的患者可能具有更多功能性PAH酶并且能够在他们的饮食中耐受比经典PKU更大量的苯丙氨酸，但除非饮食摄入量至少在某种程度上受到限制，否则他们的血液Phe水平仍然高于PAH活动正常的人。[19]
苯丙氨酸是一种大的中性氨基酸（LNAA）。 LNAA通过大型中性氨基酸转运蛋白（LNAAT）竞争血脑屏障（BBB）的转运。如果苯丙氨酸在血液中过量，它将使转运蛋白饱和。过量的苯丙氨酸倾向于降低大脑中其他LNAAs的水平。由于这些氨基酸是蛋白质和神经递质合成所必需的，因此Phe积聚阻碍了大脑的发育，导致智力残疾。[20]
最近的研究表明，如果他们的饮食中没有补充其他氨基酸，神经认知，心理社会，生活质量，生长，营养，骨病理学甚至对于那些接受治疗且维持其Phe水平在目标范围内的患者来说也不是最理想的。[21 ]
经典的PKU显着影响未经治疗的婴儿的髓鞘形成和白质束;这可能是与苯丙酮尿症相关的神经系统疾病的一个主要原因。通过磁共振成像可观察到白质发育的差异。也可以检测到灰质异常，特别是在运动和运动前皮质，丘脑和海马中。[22]
最近有人提出PKU可能类似淀粉样蛋白疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，这是由于苯丙氨酸的有毒淀粉样蛋白样组装的形成。[23]
其他非PAH突变也可引起PKU。
四氢生物蝶呤缺乏的高苯丙氨酸血症
罕见的高苯丙氨酸血症是四氢生物蝶呤缺乏，当PAH酶正常时发生，并且在辅因子四氢生物蝶呤（BH4）的生物合成或再循环中发现缺陷。[24] BH4对于PAH酶的适当活性是必需的，并且该辅酶可以作为治疗补充。患有这种形式的高苯丙氨酸血症的人可能缺乏酪氨酸（由苯丙氨酸通过PAH产生），在这种情况下，治疗是补充酪氨酸以解释这种缺乏。
多巴胺的水平可用于区分这两种类型。需要四氢生物蝶呤将Phe转化为Tyr，并且需要通过酪氨酸羟化酶将Tyr转化为L-DOPA。反过来，L-DOPA转化为多巴胺。低水平的多巴胺导致高水平的催乳素。相反，在经典的PKU（不含二氢生物蝶呤）中，催乳素水平相对正常。
四氢生物蝶呤缺乏可由四种基因的缺陷引起。它们被称为HPABH4A，HPABH4B，HPABH4C和HPABH4D。[25]
代谢途径
苯丙酮尿症的病理生理学，其归因于在代谢途径的第一步中使用的功能性苯丙氨酸羟化酶（经典亚型）或用于再循环四氢生物蝶呤（新变体亚型）的功能酶。
酶苯丙氨酸羟化酶通常将氨基酸苯丙氨酸转化为氨基酸酪氨酸。 如果不发生该反应，苯丙氨酸会累积并且酪氨酸缺乏。 过量的苯丙氨酸可以通过次要途径（谷氨酸转氨酶途径）代谢成苯酮。 代谢物包括苯乙酸盐，苯丙酮酸盐和苯乙胺。[26] 血液中苯丙氨酸水平升高和尿液中苯基酮的检测是诊断性的，但大多数患者通过新生儿筛查得到诊断。
筛选
从两周大的婴儿身上取血，测试苯丙酮尿症
PKU通常包括在许多国家的新生儿筛查小组中，具有不同的检测技术。发达国家的大多数婴儿在出生后不久就会接受北京大学的筛查。[27] PKU的筛选通过细菌抑制测定（Guthrie测试），使用荧光测定或光度检测的免疫测定或使用串联质谱（MS / MS）的氨基酸测量完成。使用MS / MS进行的测量确定了Phe的浓度和Phe与酪氨酸的比例，该比例将在PKU中升高。[28]
治疗
PKU无法治愈。然而，如果PKU被足够早地诊断，受影响的新生儿可以通过饮食或饮食和药物的组合管理和控制苯丙氨酸（“Phe”）水平而在正常大脑发育的情况下成长。
饮食
从出生开始按照规定的饮食治疗的人可能没有任何症状。他们的PKU只能通过血液检测才能检测到。人们必须坚持低Phe的特殊饮食，以达到最佳的大脑发育。由于Phe是许多蛋白质合成所必需的，因此需要适当的生长，但必须严格控制水平。
对于没有苯丙酮尿症的人，美国医学研究所建议19岁及以上的成年人至少使用33 mg / kg体重/天的苯丙氨酸加酪氨酸。[29]对于PKU患者，对10岁以下儿童的建议为200至500 mg / d;适合年龄较大的儿童和成人220至1200毫克/天。在该范围内取决于体重和年龄，以及监测血液浓度。[30]
最佳健康范围（或“目标范围”）介于120和360μmol/ L之间，或相当于2至6 mg / dL，目标是在至少前10年内实现，[31]以使大脑正常发育。
PKU患者可以安全饮食的年龄受到一些争论。饮食应至少维持到八岁或十岁。一些证据支持在10年后停止作为正常饮食，之后似乎没有负面影响。[7]然而，一项研究显示，当饮食不适时，暂时会产生不利影响。[32]没有证据表明在成年期饮食不足的人会造成永久性脑损伤。[33] [7]在轻度神经认知障碍的情况下，指示重新引入饮食。
饮食需要限制或消除高脂肪的食物，如大豆，蛋白，虾，鸡胸肉，螺旋藻，豆瓣菜，鱼，坚果，小龙虾，龙虾，金枪鱼，火鸡，豆类和低脂奶酪。[34]马铃薯和玉米等淀粉类食物通常可以控制量接受，但必须监测从这些食物中消耗的Phe量。通常保存食物日记以记录每餐，零食或饮料消耗的Phe量。 “交换”系统可用于根据营养信息标签上标识的蛋白质含量计算食物中的Phe量。低蛋白“医用食品”替代品通常用于代替普通面包，面食和其他含有大量Phe的谷物食品。 Phe中许多水果和蔬菜较低，可以大量食用。婴儿可能仍然可以母乳喂养以提供母乳的所有益处，但也必须监测数量，并且需要补充缺少的营养素。还必须避免存在于许多减肥食品和软饮料中的甜味剂阿斯巴甜，因为阿斯巴甜被代谢成苯丙氨酸。
不同的人可以在他们的饮食中容忍不同量的Phe。定期验血用于确定饮食Phe摄入量对血液Phe水平的影响。
补充
补充的“蛋白质替代品”配方通常用于人PKU（从婴儿期开始）以提供氨基酸和其他必需的营养素，否则这些营养素将缺乏低苯丙氨酸饮食。酪氨酸通常来自苯丙氨酸，并且是正常脑功能所必需的，通常是补充的。消耗蛋白质替代配方实际上可以降低苯丙氨酸水平，可能是因为它阻止蛋白质分解代谢过程将肌肉和其他组织中储存的Phe释放到血液中。许多PKU患者在禁食一段时间后（例如隔夜）具有最高的Phe水平，因为禁食会引发分解代谢。[35]低苯丙氨酸但不含蛋白质替代品的饮食也可能无法降低血液Phe水平，因为营养不足的饮食也可能引发分解代谢。由于所有这些原因，处方配方是经典PKU患者治疗的重要组成部分。
口服四氢生物蝶呤（或BH4）（苯丙氨酸氧化辅助因子）可以降低某些人血液中这种氨基酸的含量[36] [37]。然而，大多数人使用“经典”突变序列，几乎没有任何益处。[10]
初步证据支持膳食补充大量中性氨基酸（LNAAs）。[38] LNAA（例如leu，tyr，trp，met，his，ile，val，thr）可以与phe竞争特异性载体蛋白，其将LNAA跨肠粘膜转运到血液中并穿过血脑屏障进入脑。它的使用实际上仅适用于不遵循适当饮食的成年人。[3]
另一个有趣的治疗策略是酪蛋白糖巨肽（CGMP），它是纯天然不含Phe的乳肽[39] CGMP可替代PKU饮食中游离氨基酸的主要部分，并提供几种有益的营养效果。释放氨基酸。与游离氨基酸相比，CGMP是肽的事实确保其氨基酸的吸收速率延长，从而与游离氨基酸相比，导致蛋白质保留[40]和饱腹感增加[41]。 CGMP的另一个重要好处是，当CGMP替代部分游离氨基酸时，味道得到显着改善[40]，这可能有助于确保改善对PKU饮食的依从性。
此外，CGMP含有大量降低Phe的LNAA，其构成每100g蛋白质约41g [39]，因此有助于将血浆phe水平维持在目标范围内。
2018年，FDA批准了一种名为pegvaliase的酶替代品，它代谢了苯丙氨酸。[4]它适用于对其他治疗方法管理不善的成年人。[4]
母亲
对于患有PKU的女性，在怀孕前和怀孕期间保持低Phe水平对孩子的健康很重要。[42]尽管发育中的胎儿可能只是PKU基因的载体，但宫内环境可能具有非常高水平的苯丙氨酸，其可以穿过胎盘。因此，儿童可能会出现先天性心脏病，生长迟缓，小头畸形和智力残疾。[43]受PKU影响的妇女本身在怀孕期间不会有额外并发症的风险。
在大多数国家，建议患有PKU的女性在怀孕前降低血液Phe水平（通常为2至6 mg / dL），并在整个怀孕期间小心控制其水平。这是通过定期进行血液测试并严格遵守饮食来实现的，通常由专业代谢营养师日常监测。在许多情况下，当胎儿的肝脏开始正常发育并产生PAH时，母亲的血液Phe水平会下降，需要增加摄入量以保持在2-6 mg / dL的安全范围内。因此，母亲每日Phe摄入量可能会在怀孕结束时增加一倍甚至三倍。当母亲血液Phe水平低于2 mg / dL时，轶事报告显示母亲可能会受到不良反应，包括头痛，恶心，脱发和全身不适。如果在怀孕期间维持低苯丙氨酸水平，与非北大的母亲所生的婴儿相比，出生缺陷的风险没有升高。[44]
流行病学
PKU新病例的平均数量因人口不同而异。美国白种人受到影响的比率为1万分之一。[50]土耳其是世界上记录率最高的国家，有2,600名新生儿中有1人，而芬兰和日本等国家的出生率极低，10万名新生儿的PKU病例不到一例。 1987年斯洛伐克的一项研究报告称，由于大量近亲繁殖，罗姆人的PKU发病率极高（40例中有1例）。[51]这是英国最常见的氨基酸代谢问题。
历史
在了解PKU的原因之前，PKU在遗传相关突变的大多数人中引起严重残疾。诺贝尔和普利策奖获奖作家赛珍珠有一个名叫卡罗尔的女儿，她在治疗之前与北京大学一起生活，并在一本名为“从未画过的孩子”的书中写下了其影响的动态报告。[52]在广泛的新生儿筛查之前出生的许多未经治疗的PKU患者仍然存活，主要是在依赖性的生活家庭/机构中。[53]
苯丙酮尿症是由挪威医生IvarAsbjørnFølling于1934年[54]发现的，当时他注意到高苯丙氨酸血症（HPA）与智力残疾有关。在挪威，这种疾病被称为Følling病，以其发现者的名字命名。[55] Følling是首批将详细化学分析应用于疾病研究的医生之一。
1934年，在Rikshospitalet，Følling看到一位名叫Borgny Egeland的年轻女子。她有两个孩子，Liv和Dag，他们出生时一直很正常，但随后又患上了智力残疾。当达格大约一岁时，母亲注意到他的尿液有浓烈的气味。 Følling从儿童身上获取尿液样本，经过多次测试，他发现导致尿液气味的物质是苯丙酮酸。他总结说，孩子的尿液中含有过量的苯丙酮酸，这种病症被称为苯丙酮尿症（PKU）。[14]
他仔细分析了两名受影响的兄弟姐妹的尿液，导致他要求奥斯陆附近的许多医生检测其他受影响患者的尿液。这导致他发现了与其他八名患者相同的物质。他进行了测试并发现了产生苯甲醛和苯甲酸的反应，这使他得出结论，该化合物含有苯环。进一步测试显示熔点与苯丙酮酸相同，表明该物质存在于尿液中。
1954年，Horst Bickel，Evelyn Hickmans和John Gerrard发表了一篇论文，描述了他们如何创造一种低苯丙氨酸饮食并且病人康复了。[56] Bickel，Gerrard和Hickmans于1962年因发现而被授予John Scott奖章。[56]
PKU是第一种通过广泛的新生儿筛查常规诊断的疾病。 Robert Guthrie在20世纪60年代早期介绍了PKU的新生儿筛查测试。[57]由于知道在症状明显和治疗开始之前可以检测到PKU，因此在世界范围内迅速采用筛查。奥地利于1966年开始对北京大学进行筛选[58]，并于1968年开始对英格兰进行筛选。[59]
2017年出版了“欧洲指南”。[60]他们被患者组织要求，如欧洲苯丙酮尿症协会和治疗苯丙酮尿症的联合疾病。[61] [62]他们收到了一些重要的接待。[63]
词源和发音
苯丙酮尿症这个词使用苯基+酮+尿的组合形式;它发音为/ˌfiːnaɪlˌkiːtənjʊəriə，ˌfɛn - ， - nɪl - ， - nəl - ， - toʊ - / [64] [65]。
研究
目前正在研究其他疗法，包括基因疗法。
Biomarin目前正在进行临床试验以研究PEG-PAL（PEG化的重组苯丙氨酸氨裂解酶或'PAL'）是一种酶替代疗法，其中缺失的PAH酶被类似的酶替代，该酶也会分解Phe。 PEG-PAL目前正处于2期临床开发阶段。[66]
另见
Hyperphenylalanemia
Lofenalac
Tetrahydrobiopterin deficiency
Flowers for Algernon, which features a character who has phenylketonuria
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