收藏本站邀请好友

珍屯网

 找回密码
 注册

QQ登录

只需一步,快速开始

查看: 39|回复: 0

[资源] X-连锁肾上腺脑白质营养不良 X-linked Adrenoleukodystrophy

[复制链接]
鲜花(7) 鸡蛋(0)
发表于 2019-4-23 00:02:59 | 显示全部楼层 |阅读模式
肾上腺脑白质营养不良(ALD)是一种与X染色体相关的疾病。这是由于相关酶不能正常发挥而导致脂肪酸累积的结果,然后导致神经的髓鞘损伤,导致癫痫发作和活动过度。其他症状包括口语,听力和理解口头指示的问题。

更详细地,它是过氧化物酶体脂肪酸β氧化的病症,其导致非常长链脂肪酸在整个身体的组织中积累。受影响最严重的组织是中枢神经系统中的髓鞘,肾上腺皮质和睾丸中的Leydig细胞。临床上,ALD是一种异质性疾病,具有几种不同的表型,并且没有明确的基因型 - 表型相关模式。作为一种X连锁疾病,ALD最常见于男性,但约50%的杂合子女性在生命后期出现一些症状。大约三分之二的ALD患者会出现该病的儿童大脑形式,这是最严重的形式。其特征在于儿童早期的正常发育,随后迅速退化为植物人状态。其他形式的ALD在发病和临床严重程度方面不同,从成年早期的肾上腺功能不全到进行性轻瘫(这种疾病形式通常称为肾上腺髓鞘病)。

ALD由ABCD1突变引起,ABCD1是位于X染色体上的编码ALD的基因,ALD是过氧化物酶体膜转运蛋白。各种形式的ALD的发病机制的确切机制尚不清楚。在生物化学上,患有ALD的个体显示出非常高水平的无支链,饱和,非常长链的脂肪酸,特别是蜡油酸(26:0)。血浆中的蜡酸水平与临床表现无关。 ALD的治疗选择有限。膳食治疗是用洛伦佐的油。对于儿童期大脑形式,如果在临床过程中早期发现疾病,则可选择干细胞移植和基因治疗。 ALD患者的肾上腺功能不全可以成功治疗。 ALD是最常见的过氧化物酶体先天性代谢错误,发病率估计在1:18,000和1:50,000之间。它在任何特定种族群体中的发病率都不高。


白质,体积减小,信号强度增加。前白质不受影响。特征与X-连锁的肾上腺脑白质营养不良一致。

目录
1 症状和体征
1.1 男性肾上腺脑白质营养不良表型
1.2 女性肾上腺脑白质营养不良表型
2 遗传学
3 发病机制
4 诊断
5 治疗
5.1 饮食疗
5.2 移植
5.3 基因治疗
5.4 肾上腺皮质功能不全
6 流行病学
7 参考

体征和症状
ALD可以以不同的方式呈现。 X连锁隐性遗传的模式使得不同的表现变得复杂。在ABCD1突变的雄性中有7种表型,在雌性中有5种。[1]受儿童期脑型ALD影响的男孩的初始症状包括情绪不稳定,多动和学校的破坏性行为。患有脑型的老年患者会出现类似的症状。未经治疗的脑ALD的特征是进行性脱髓鞘,导致植物人状态和死亡。[2]具有肾上腺髓质神经病变的成年男性通常最初表现为肌肉僵硬,下肢瘫痪和性功能障碍。[3]所有具有临床认可的ALD表型的患者都有肾上腺皮质功能不全的风险。[2]没有可靠的方法来预测受影响的个体会发展出哪种形式的疾病,在家庭中证明了多种表型。[4]肾上腺功能不全的发作通常是第一个症状,最早出现在两岁时。[3]

遗传学

ALD由位于Xq28的ABCD1突变引起,并证明X连锁的隐性遗传。基因ABCD1编码过氧化物酶体膜转运蛋白,其负责将极长链脂肪酸底物转运到过氧化物酶体中以降解。[5]该基因中突变干扰该过程会导致这种综合征。

具有ABCD1突变的雄性是半合子的,因为它们仅具有单个X染色体。女性携带者通常会避免疾病的最严重表现,但往往会在以后的生活中出现症状。[1]虽然检测到ABCD1突变可以识别出患有ALD形式的个体,但没有基因型 - 表型相关性。[6]尽管存在相同的致病突变,但在一个家族中,通常会有几种不同的表型。在一个案例中,一个有六个受影响成员的家庭展示了五种不同的表型。[1]没有引起ALD的常见突变,大多数是私人或家族性的。已经鉴定了近600 [3]种不同的突变,大约一半是错义突变,四分之一是移码,其中框内缺失和剪接缺陷构成了其余部分。[1] ALD中新突变的发生率(那些自发发生的突变,而不是从载体亲本遗传)估计约为4.1%,这可能是由于种系镶嵌现象。[3]

发病
在不同的ALD表型中发现的各种症状的确切原因尚不清楚。大脑的白质,睾丸的Leydig细胞和肾上腺皮质是受影响最严重的系统。[1]尽管存在症状的局限性,但几乎所有身体组织都能检测到过量的VLCFA [1]。辅酶A的缺乏不允许VLCFA的崩解,在白质,肾上腺和睾丸中更多地在睾丸间质细胞中积累,不允许该器官的正常功能。通过干细胞移植或基因治疗成功治疗影响大脑的脱髓鞘过程并不会立即使身体组织中的VLCFA水平正常化[7]。用Lorenzo's油治疗可以使VLCFA水平正常化,但这不会改变疾病的进展。[2]尚不清楚VLCFA的积累是否以特定方式与疾病的发病机制相关,或者是否是生化表型,对鉴定有用[1]。

诊断
ALD的临床表现可能差异很大,使诊断变得困难。由于各种表型,临床上对ALD的怀疑可能来自各种不同的表现。症状因疾病表型而异,甚至在家庭内或双胞胎之间也有所不同。[4]当基于临床症状怀疑ALD时,初始测试通常包括使用气相色谱 - 质谱法测定血浆非常长链脂肪酸(VLCFA)。即使在其他症状出现之前,不饱和VLCFA,特别是26碳链的浓度在患有ALD的男性中显著升高[8]。在血浆VLCFA阳性测定后确认ALD通常涉及ABCD1的分子遗传学分析。在女性中,血浆VLCFA测量并不总是确凿的(一些女性携带者血浆中的VLCFA正常),[8]分子分析是首选,特别是在已知家族突变的情况下[1] [3]。虽然临床表型在受影响的雄性中差异很大,但VLCFA的升高存在于所有具有ABCD1突变的雄性中[3]。

由于与ALD相关的特征性升高在出生时存在,在任何症状明显之前,已经开发了[9] [10]的方法,以便将其纳入新生儿筛查计划。[11] ALD作为包括在普遍新生儿筛查中的疾病的困难之一是难以预测个体将表达的最终表型。接受治疗的受影响男孩患有脑部儿童形式的疾病是骨髓移植,这是一个带来重大风险的手术。[2] [7]然而,由于大多数受影响的男性会表现出肾上腺功能不全,因此早期发现和治疗这种症状可能会预防并发症,并允许这些患者在将来接受其他治疗的监测,具体取决于疾病的进展情况。[11]

Loes评分是MRI上发现的大脑异常严重程度的评分。它的范围从0到34,基于从疾病的位置和程度以及大脑中萎缩的存在的点系统,其定位于特定点或通常遍及整个大脑。 Loes评分为0.5或更低被归类为正常,而Loes评分为14或更高被认为是严重的。它由神经放射学家Daniel J. Loes MD开发,是评估疾病进展和治疗有效性的重要工具。[12]

治疗
饮食疗法
ALD饮食治疗的最初尝试涉及限制非常长链脂肪酸(VLCFA)的摄入。膳食摄入不是体内VLCFA的唯一来源,因为它们也是内源性合成的。这种饮食限制不会影响血浆和其他身体组织中的VLCFA水平。[2]在认识到内源性合成是对体内VLCFA的重要贡献之后,饮食疗法的努力转向抑制体内这些合成途径。患有ALD的男孩Lorenzo Odone的父母率先开发了一种减缓疾病进展的饮食治疗方法。他们研制出不饱和脂肪酸(甘油三油酸酯和甘油三萜酸酯,比例为4:1)的混合物,称为Lorenzo's油,可抑制体内饱和脂肪酸的延长。[2] [7]已经发现补充洛伦佐的油可以使体内的VLCFA浓度正常化,尽管它在治疗该疾病的脑部表现方面的有效性仍然存在争议和未经证实。[13]对Lorenzo's油的试验表明,它不能阻止有症状患者的神经退化,也不能改善肾上腺功能。[2]

移植
虽然已经证明饮食疗法可以有效地使ALD患者血浆中的长链脂肪酸浓度正常化,但同种异体造血干细胞移植是唯一能够阻止脱髓鞘的治疗方法,这是大脑形态的标志。疾病。[7]为了有效,移植必须在疾病的早期阶段进行;如果脱髓鞘进展,移植可以恶化结果,并增加下降速度。虽然已经证明移植有效地阻止了儿童大脑形式的ALD患者的脱髓鞘过程,但这些患者的随访表明它不能改善肾上腺功能[14]。

基因治疗
对于无法找到适合移植手术的患者,已对基因治疗的使用进行了调查。选择并修饰适当的载体以表达野生型ABCD1,然后使用与骨髓或干细胞移植相似的程序将其移植到患者体内[7]。基因治疗仅针对少数患者进行,主要是在法国。在传统移植没有HLA匹配后,这些患者仅被考虑进行基因治疗。在两个报告的病例中,基因治疗是成功的,在手术后两年内解除了脱髓鞘过程。虽然基因治疗成功地解决了神经系统症状,但血浆VLCFA水平仍然升高。[7]

肾上腺皮质功能不全
治疗伴随ALD的任何常见男性表型的肾上腺功能不全并不能解决任何神经症状。激素替代是ALD患者的标准,证明肾上腺功能不全。[15]肾上腺功能不全并不能成功移植;大多数患者仍需要更换激素。[14]

流行病学
未发现ALD在任何特定国家或种族群体中的发病率增加。在美国,受影响男性的发病率估计为1:21,000。半合子男性和携带者女性的总体发病率估计为1:16,800。[3]法国报告的发病率估计为1:22,000。[1]

另见
Lorenzo's Oil
Augusto, Michaela, and Lorenzo Odone

参考
Moser, Hugo W.; Smith, Kirby D.; Watkins, Paul A.; Powers, James; Moser, Ann (2001). "131. X-Linked Adrenoleukodystrophy". In Scriver, C.W.; Beaudet, A.L.; Sly, W.S.; Valle, D.; Childs, B.; Kinzler, K.W.; Vogelstein, B. Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2 (8th ed.). New York: McGraw Hill. ISBN 978-0-07-136320-4.
Berger, J.; Gärtner, J. (2006). "X-linked adrenoleukodystrophy: Clinical, biochemical and pathogenetic aspects". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1763 (12): 1721–1732. doi:10.1016/j.bbamcr.2006.07.010. PMID 16949688.
Steinberg, S. J.; Moser, A. B.; Raymond, G. V.; Pagon, R. A.; Bird, T. D.; Dolan, C. R.; Stephens, K.; Adam, M. P. (1993). "X-Linked Adrenoleukodystrophy". Gene Reviews. PMID 20301491.
"#300100 - Adrenoleukodystrophy". Johns Hopkins University. Retrieved 2012-06-27.[permanent dead link]
Hung KL, Wang JS, Keng WT, Chen HJ, Liang JS, Ngu LH, Lu JF (2013). "Mutational analyses on X-linked adrenoleukodystrophy reveal a novel cryptic splicing and three missense mutations in the ABCD1 gene". Pediatric Neurology. 49 (3): 185–190. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2013.04.021. PMID 23835273.
Smith, K. D.; Kemp, S.; Braiterman, L. T.; Lu, J. F.; Wei, H. M.; Geraghty, M.; Stetten, G.; Bergin, J. S.; Pevsner, J.; Watkins, P. A. (1999). "X-linked adrenoleukodystrophy: Genes, mutations, and phenotypes". Neurochemical Research. 24 (4): 521–535. doi:10.1023/A:1022535930009. PMID 10227685.
Cartier, N.; Aubourg, P. (2009). "Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy in X-Linked Adrenoleukodystrophy". Brain Pathology. 20 (4): 857–862. doi:10.1111/j.1750-3639.2010.00394.x. PMID 20626747.
Moser, A. B.; Kreiter, N.; Bezman, L.; Lu, S.; Raymond, G. V.; Naidu, S.; Moser, H. W. (1999). "Plasma very long chain fatty acids in 3,000 peroxisome disease patients and 29,000 controls". Annals of Neurology. 45 (1): 100–110. doi:10.1002/1531-8249(199901)45:1<100::aid-art16>3.0.co;2-u. PMID 9894883.
Sandlers, Y.; Moser, A. B.; Hubbard, W. C.; Kratz, L. E.; Jones, R. O.; Raymond, G. V. (2012). "Combined extraction of acyl carnitines and 26:0 lysophosphatidylcholine from dried blood spots: Prospective newborn screening for X-linked adrenoleukodystrophy". Molecular Genetics and Metabolism. 105 (3): 416–420. doi:10.1016/j.ymgme.2011.11.195. PMID 22197596.
Hubbard, W. C.; Moser, A. B.; Liu, A. C.; Jones, R. O.; Steinberg, S. J.; Lorey, F.; Panny, S. R.; Vogt Jr, R. F.; MacAya, D.; Turgeon, C. T.; Tortorelli, S.; Raymond, G. V. (2009). "Newborn screening for X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): Validation of a combined liquid chromatography–tandem mass spectrometric (LC–MS/MS) method". Molecular Genetics and Metabolism. 97 (3): 212–220. doi:10.1016/j.ymgme.2009.03.010. PMID 19423374.
Raymond, G. V.; Jones, R. O.; Moser, A. B. (2007). "Newborn screening for adrenoleukodystrophy: Implications for therapy". Molecular Diagnosis & Therapy. 11 (6): 381–384. doi:10.1007/BF03256261. PMID 18078355.
Loes, Daniel J.; Hite, S; Moser, H; Stillman, A E; Shapiro, E; Lockman, L; Latchaw, R E; Krivit, W (October 1994). "Adrenoleukodystrophy: a scoring method for brain MR observations". American Journal of Neuroradiology. 15 (9): 1761–1766. PMID 7847225. Retrieved January 17, 2013.
Moser, H. W.; Moser, A. B.; Hollandsworth, K.; Brereton, N. H.; Raymond, G. V. (2007). ""Lorenzo's oil" therapy for X-linked adrenoleukodystrophy: Rationale and current assessment of efficacy". Journal of Molecular Neuroscience. 33 (1): 105–113. doi:10.1007/s12031-007-0041-4. PMID 17901554.
Petryk, A.; Polgreen, L. E.; Chahla, S.; Miller, W.; Orchard, P. J. (2012). "No evidence for the reversal of adrenal failure after hematopoietic cell transplantation in X-linked adrenoleukodystrophy". Bone Marrow Transplantation. 47 (10): 1377–1378. doi:10.1038/bmt.2012.33. PMC 4547590. PMID 22388279.
Poll-The, B.; Engelen, M. (2012). "Peroxisomal Leukoencephalopathy". Seminars in Neurology. 32 (1): 42–50. doi:10.1055/s-0032-1306385. PMID 22422205.

本帖子中包含更多资源

您需要 登录 才可以下载或查看,没有帐号?注册

x
回复 鲜花(7) 鸡蛋(0)

使用道具 举报

您需要登录后才可以回帖 登录 | 注册

本版积分规则

关注该公众号后回复:“邀请码”免费获取本站邀请码

Archiver|手机版|小黑屋|网站地图|珍屯网    

GMT+8, 2019-10-20 08:38 , Processed in 0.114675 second(s), 25 queries , Gzip On.

Powered by 珍屯网

© 2001-2020 zhentun.com

快速回复 返回顶部 返回列表