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[资源] Noonan综合征 Noonan Syndrome

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发表于 2019-3-22 00:05:19 | 显示全部楼层 |阅读模式
Noonan综合征(NS)是一种遗传性疾病,可能出现轻度异常的面部特征,身高矮小,先天性心脏病,出血问题和骨骼畸形。[1]面部特征包括眼睛间距宽,眼睛浅色,朵低,颈部短,下颚小。[1]心脏问题可能包括肺动脉瓣狭窄。[1]骨可能突出或沉没,而脊柱可能会异常弯曲。[1]情报通常是正常的。[1] NS的并发症可能包括白血病。[1]

许多基因突变可导致Noonan综合征。[1]这种情况可能是遗传给一个人的父母,也可能是早期发展过程中的新突变。[3]它是常染色体显性遗传。[1] Noonan综合征是一种RAS病,其潜在机制涉及细胞信号传导途径的问题。[1]根据症状,医学影像学和血液检查可能怀疑诊断。[4] [2]基因检测可能会发生确认。[2]

没有治愈方法。[5]治疗是基于症状和潜在的问题。[3]可能需要在学校提供特殊帮助。[3]童年时期的生长激素可以增加一个人的最终身高。[3]长期结果通常取决于心脏病的严重程度。[3]

估计每100人中有1人受轻度影响,而2000年约有1人患有更严重的疾病。[4]男性似乎比女性更容易受到影响。[2]这种情况最早在1883年被描述,并以杰奎琳·努南(Jacqueline Noonan)的名字命名,他在1963年描述了更多病例。[2]


一名患有Noonan综合征的12岁女孩。 典型的蹼颈。 肋骨畸形的双重结构曲线。

目录
1 症状和体征
1.1 心
1.2 肺
1.3 胃肠道
1.4 泌尿生殖系统
1.5 淋巴系统
1.6 血液
1.7 肌肉骨骼
1.8 外观
2 原因
3 诊断
3.1 超声
4 鉴别诊断
5 管理
5.1 麻醉风险
6 预后
7 历史记录
8 参考

体征和症状


Noonan综合征3个月时的异常特征。 注意眉毛倾斜和左侧眼睑下垂。[6]


Noonan综合征3个月时的异常特征。 注意低位,向后旋转和异常形成的耳朵。[6]


高达85%的NS患者存在以下心脏缺陷之一:

肺动脉瓣狭窄(50-60%)
室间隔缺损:心房(10-25%)或心室(5-20%)
肥厚型心肌病(12-35%)


一些患者报告了限制性肺功能。

胃肠道
未能从婴儿期到青春期茁壮成长(75%)
食欲下降
消化问题
经常或有力的呕吐
吞咽困难
肠旋转不良
需要喂食管
低肠道运动
胃轻瘫(胃排空延迟)
泌尿生殖系统
隐睾症(未睾丸)
淋巴系统
后颈部水肿(蹼颈)
淋巴水肿
血液
出血性疾病
容易瘀伤
Amegakaryocytic thrombocytopenia(低血小板计数)
血液凝固障碍
冯维勒布兰德病
延长活化部分促凝血酶原激酶时间
因子VIII的部分缺陷:C
因子XI的部分缺陷:C
因子XII的部分缺陷:C
血小板功能障碍
结合凝固缺陷
纤溶酶原激活物抑制剂-1型(PAI-1)和组织型纤溶酶原激活物(t-PA)活性失衡[7]
肌肉骨骼
关节疼痛或肌肉疼痛,尤其是成人,其严重程度可能不同[8]
未分化的结缔组织疾病
脊柱侧弯
突出胸骨(pectus carinatum)
胸骨凹陷(漏斗胸)
联合挛缩(紧张)
关节过度活动(松弛)
肩胛骨的翅膀
低张力(低肌张力)
Hypermobility综合症
由于胃肌张力不佳导致的脊柱侧凸(背部空洞增大)
神经
一些患者已经注意到可能导致脑积水的Arnold-Chiari畸形(1型)。
癫痫发作
外观
身材
对于身材矮小,生长激素有时与IGF-1(或作为替代,IGF-1作为独立)组合可用于更快地实现增加的身高/最终身高。[9]


颈部多余的皮肤
颈背处发际线低
头部前方有高发际线
大头
三角脸形
额头宽阔
短脖子,蹼颈
眼睛
超级主义(广泛的眼睛)(95%)
Epicanthal褶皱(眼角内侧的额外褶皱)
上睑下垂(眼睑下垂)
眼球突出(眼球突出)
屈光视觉错误
斜视(眼睛向内或向外转动)
眼球震颤(眼睛的抽搐运动)
鼻子
鼻子小而上翘
耳朵和听力
低位耳(超过90%)
向后旋转的耳朵(超过90%)
耳朵的粗螺旋(外缘)(超过90%)
耳朵不完全折叠
慢性中耳炎(耳部感染
听力损失
嘴和言语
深沟槽人中(上唇线)(超过90%)
小颚(下颌尺寸过小)
高弓腭
牙齿问题
衔接困难
舌头控制不好
四肢/四肢
直言不讳的手指
手指和脚趾上的额外填充物
手背和脚的水肿
肘外翻(肘部的宽承载角度)
皮肤
淋巴水肿(四肢淋巴肿胀)
瘢痕疙瘩形成,瘢痕形成过多
角化过度(外皮层过度发育)
色素痣(深色皮肤斑点)
结缔组织病

原因


NS通常以具有可变表达的常染色体显性模式遗传。
兄弟姐妹的复发和从父母到孩子的明显传播长期以来表明具有常染色体显性遗传和变异表达的遗传缺陷。已知Ras /丝裂原活化蛋白激酶信号通路中的突变导致约70%的NS病例。[10]

患有NS的人有高达50%的机会将其传播给他们的后代。事实上,受影响的父母并不总是被确定为患有NS的儿童,这表明了几种可能性:

表现形式可能如此微妙,以至于无法识别(可变表现力)
NS是异质的,包括不同原因的不止一种类似病症,其中一些可能不是遗传的。
大部分病例可能代表新的零星突变。
在Man数据库中输入在线孟德尔遗传基因年份发现Locus%的案例描述参考。
NS1 163950 PTPN11 2001 12q24.1 50%PTPN11基因编码蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2。该蛋白质是参与胚胎发育的几种细胞内信号转导途径的组分,其调节细胞分裂,分化和迁移,包括由表皮生长因子受体介导的一种,其在半月心脏瓣膜的形成中是重要的。
含有PTPN11的染色体区域的复制也可以导致NS。 [11]

NRAS,HRAS,BRAF,SHOC2,MAP2K1,MAP2K2和CBL中的杂合突变也与NS和相关表型的较小百分比相关[18]。

称为“神经纤维瘤病 -  Noonan综合征”的病症与神经纤维瘤有关。[19]

诊断
通过存在上文列出的任何已知突变,可以遗传地确认NS。然而,尽管鉴定了14个致病基因,但缺乏已知突变并不排除诊断,因为还有更多尚未发现的基因导致NS。因此,NS的诊断仍然基于临床特征。换句话说,它是在医生认为患者具有足够的特征来保证标签时进行的。进行基因诊断的主要价值在于它指导了额外的医学和发育评估,它排除了其他可能的特征解释,并允许更准确的复发风险评估。随着更多基因型 - 表型相关性研究的进行,阳性遗传诊断将帮助临床医生了解特定基因突变的特定异常。例如,具有KRAS突变的患者中肥厚性心肌病增加,并且PTPN11突变导致幼年型骨髓单核细胞白血病风险增加。将来,研究可能会导致针对NS症状的有针对性的管理,这取决于患者的基因突变。

超声
Noonan综合征的头三个月超声波可能会发现类似于特纳综合征的颈部水肿或囊性水肿。随访扫描可以显示如上所述的临床特征。一项研究表明,这种疾病还与肝脾肿大和肾脏异常有关,包括旋转不良和孤立的肾脏。还报道了罕见的胆总管囊肿发生率[20]。

鉴别诊断
特纳综合症,一种不同的疾病常常与NS混淆,因为它们共有几种身体特征
胎儿酒精综合症,由于一些常见的面部特征和智力残疾,有时与NS混淆的另一种疾病[21]
其他RAS病,特别是:
科斯特洛综合症
Legius综合症
具有多种Lentigines的Noonan综合征,称为LEOPARD综合征,是由PTPN11突变引起的相关疾病,其催化失活。
心肌营养综合征,一种相关疾病,也影响编码Ras / MAP激酶途径元件的基因。

管理
建议进行神经心理学测试,以找到优势和挑战,以量身定制学校和职业所需的支持。
学龄儿童有时需要教育定制,例如个性化教育计划。
语言治疗,如果出现语音和发音问题
粗大和精细运动延迟的物理治疗和职业治疗
低血压和运动困难经常影响手写。减少手写需求的住宿将提高性能并节省长期手部功能。

麻醉风险
据报道,少数患有Noonan综合征的人会发生恶性高热,但NS与MH无关。只有King-Denborough综合征和中心核心疾病与MH有关。 King-Denborough综合征与位于编码兰尼碱受体的基因附近的19号染色体上的突变有关,而NS与12号染色体上的突变有关[22]。

预测
2007年的一项研究对112名患者进行了平均12年(平均年龄25.3岁,范围12-71)。在随访期间没有患者死亡,但有几位需要医疗干预。男性和女性的平均最终身高分别为167和153厘米,比正常人低约2个标准差。[23]

历史


已知最古老的NS病例,由Kobylinski在1883年描述
Jacqueline Noonan在爱荷华大学担任儿科心脏病专家,当时她发现患有罕见心脏缺陷,瓣膜性肺动脉狭窄的儿童通常具有特征性的外貌,身材矮小,蹼颈,眼睛间隙宽,低 - 耳朵。男孩和女孩都受到影响。这些特征有时可见于家族中,但与染色体总体异常无关。她在先天性心脏病诊所研究了833名患者,寻找其他先天性异常,并于1963年提交了一篇论文:“先天性心脏病患儿的相关非心脏畸形”。[24]这描述了9名除先天性心脏病外还有特征性面部特征,胸部畸形和身材矮小的儿童。

Noonan博士的前学生John Opitz博士在看到看起来像Noonan博士所描述的孩子时,首先开始称之为“Noonan综合症”。 Noonan博士在1968年[25]和1971年的心血管缺陷研讨会上发表了一篇题为“特纳表型超高症”的论文,“Noonan综合征”这一名称得到了官方认可。

参考:
"Noonan syndrome". Genetics Home Reference. Retrieved 24 December 2018.
"Noonan Syndrome". NORD (National Organization for Rare Disorders). 2016. Retrieved 24 December 2018.
"Noonan syndrom". Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program. Retrieved 25 December 2018.
Bhambhani, V; Muenke, M (1 January 2014). "Noonan syndrome". American Family Physician. 89 (1): 37–43. PMC 4099190. PMID 24444506.
"Noonan Syndrome - Children's Health Issues". Merck Manuals Consumer Version. Retrieved 25 December 2018.
Nosan, G; Bertok, S; Vesel, S; Yntema, HG; Paro-Panjan, D (December 2013). "A lethal course of hypertrophic cardiomyopathy in Noonan syndrome due to a novel germline mutation in the KRAS gene: case study". Croatian Medical Journal. 54 (6): 574–8. PMC 3893993. PMID 24382853.
Mehta, P.; Parker, R. I. (Oct 2010). "Imbalance of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) and tissue plasminogen activator (t-PA) activity in patients with Noonan syndrome". J Pediatr Hematol Oncol. 32 (7): 532–6. doi:10.1097/MPH.0b013e3181e0d152. PMID 20686427.
Reinker, Kent; Stevenson DA; Tsung A (July–August 2011). "Orthopaedic conditions in Ras/MAPK related disorders". Journal of Pediatric Orthopeadics. 31 (5): 599–605. doi:10.1097/BPO.0b013e318220396e. PMID 21654472.
Raynal, Patrick (17 May 2018). "Growth hormone and noonan syndrome: update in dysfunctional signaling aspects and in therapy for short stature". Hormonal Studies. 2 (1): 1. doi:10.7243/2052-8000-2-1.open access
Razzaque MA, Komoike Y, Nishizawa T, et al. (March 2012). "Characterization of a novel KRAS mutation identified in Noonan syndrome". Am. J. Med. Genet. A. 158A (3): 524–32. doi:10.1002/ajmg.a.34419. PMID 22302539.
Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, et al. (2001). "Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome". Nat. Genet. 29 (4): 465–8. doi:10.1038/ng772. PMID 11704759.
Shchelochkov OA, Patel A, Weissenberger GM, et al. (April 2008). "Duplication of chromosome band 12q24.11q24.23 results in apparent Noonan syndrome". Am. J. Med. Genet. A. 146A (8): 1042–8. doi:10.1002/ajmg.a.32215. PMID 18348260.
Van Der Burgt, I.; Brunner, H. (2000). "Genetic heterogeneity in Noonan syndrome: Evidence for an autosomal recessive form". American Journal of Medical Genetics. 94 (1): 46–51. doi:10.1002/1096-8628(20000904)94:1<46::AID-AJMG10>3.0.CO;2-I. PMID 10982482.
Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, et al. (2006). "Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome". Nat. Genet. 38 (3): 331–6. doi:10.1038/ng1748. PMID 16474405.
Bentires-Alj M, Kontaridis MI, Neel BG (2006). "Stops along the RAS pathway in human genetic disease". Nat. Med. 12 (3): 283–5. doi:10.1038/nm0306-283. PMID 16520774.
Roberts AE, Araki T, Swanson KD, et al. (2007). "Germline gain-of-function mutations in SOS1 cause Noonan syndrome". Nat. Genet. 39 (1): 70–4. doi:10.1038/ng1926. PMID 17143285.
Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y, et al. (2007). "Germline gain-of-function mutations in RAF1 cause Noonan syndrome". Nat. Genet. 39 (8): 1013–7. doi:10.1038/ng2078. PMID 17603482.
"Download Catalog - Mayo Medical Laboratories". www.mayomedicallaboratories.com.
De Luca, A.; Bottillo, I.; Sarkozy, A.; Carta, C.; Neri, C.; Bellacchio, E.; Schirinzi, A.; Conti, E.; Zampino, G.; Battaglia, A.; Majore, S.; Rinaldi, M. M.; Carella, M.; Marino, B.; Pizzuti, A.; Digilio, M. C.; Tartaglia, M.; Dallapiccola, B. (2005). "NF1 gene mutations represent the major molecular event underlying neurofibromatosis-Noonan syndrome". American Journal of Human Genetics. 77 (6): 1092–1101. doi:10.1086/498454. PMC 1285166. PMID 16380919.
George, C. D.; Patton, M. A.; Sawi, M. El; Sharland, M.; Adam, E. J. (1 July 1993). "Abdominal ultrasound in Noonan syndrome: A study of 44 patients". Pediatric Radiology. 23 (4): 316–318. doi:10.1007/BF02010926.
CDC. (2004). Fetal Alcohol Syndrome: Guidelines for Referral and Diagnosis. Can be downloaded at "Archived copy". Archived from the original on 2007-05-05. Retrieved 2017-09-10..
"Does Noonan Syndrome Increase Malignant Hyperthermia Susceptibility?". Malignant Hyperthermia Association of the United States. Retrieved 24 October 2014.
Shaw, A. C.; Kalidas, K.; Crosby, A. H.; Jeffery, S.; Patton, M. A. (2007-02-01). "The natural history of Noonan syndrome: a long-term follow-up study". Archives of Disease in Childhood. 92 (2): 128–132. doi:10.1136/adc.2006.104547. ISSN 1468-2044. PMC 2083343. PMID 16990350.
Noonan JA, Ehmke DA. Associated noncardiac malformations in children with congenital heart disease. Midwest Soc Pediatr Res. 1963;63:468–70.
Noonan, JA (1968). "Hypertelorism with Turner phenotype. A new syndrome with associated congenital heart disease". Am. J. Dis. Child. 116 (4): 373–80. doi:10.1001/archpedi.1968.02100020377005. PMID 4386970.

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