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[资源] 黏多糖贮积症 Mucopolysaccharidosis

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发表于 2019-3-12 00:05:11 | 显示全部楼层 |阅读模式
粘多糖病是一组代谢紊乱,由分解称为糖胺聚糖的分子所需的溶酶体酶缺失或发生故障引起。这些长链糖类碳水化合物存在于细胞内,有助于构建骨骼,软骨,肌腱,角膜,皮肤和结缔组织。糖胺聚糖(以前称为粘多糖)也存在于润滑关节的液体中。

患有粘多糖病的个体或者不能产生将这些糖链分解成更简单分子所需的11种酶中的一种,或者它们产生不能正常工作的酶。随着时间的推移,这些糖胺聚糖聚集在细胞,血液和结缔组织中。结果是永久性,进行性细胞损伤,其影响外观,身体能力,器官和系统功能,并且在大多数情况下影响智力发育。

粘多糖贮存病是溶酶体贮积病家族的一部分,该家族是动物细胞中溶酶体细胞器发生故障时产生的40多种遗传性疾病。溶酶体可以被认为是细胞的回收中心,因为它将不需要的物质加工成细胞可以利用的其他物质。溶酶体通过酶分解这种不需要的物质,酶是生存所必需的高度特化的蛋白质。当特定的酶存在量太小或完全缺失时,会触发像粘多糖病一样的溶酶体病。

目录
1 症状和体征
2 遗传学
3 诊断
3.1 类型
3.2 概述表
3.3 MPS I
3.4 MPS II
3.5 MPS III
3.6 MPS IV
3.7 MPS VI
3.8 MPS VII
3.9 MPS IX
4 治疗
5 参考

体征和症状
粘多糖病具有许多临床特征,但具有不同程度的严重程度。 这些特征在出生时可能不明显,但随着糖胺聚糖的储存影响骨骼,骨骼结构,结缔组织和器官的进展。 神经系统并发症可能包括神经元损伤(在整个身体内发送和接收信号)以及疼痛和运动功能受损。 这是由于脊髓或周围神经系统中神经或神经根的压迫造成的,这是神经系统中将大脑和脊髓连接到感觉器官(如眼睛)和其他器官,肌肉和组织的部分身体。

根据粘多糖病亚型,受影响的个体可能具有正常的智力或具有认知障碍,可能经历发育迟缓,或可能具有严重的行为问题。许多人都有听力损失,无论是传导性的(其中鼓膜后面的压力导致中衬里的液体积聚并最终凝结),神经感觉(内耳中的微小毛细胞受损),或两者兼而有之。在一些粘多糖病中,常见的脑积水 - 其中脑脊液的正常重吸收被阻断并导致头部内的压力增加 - 是常见的。手术将分流器插入大脑可以排出液体。眼睛的角膜经常因细胞内储存而变得混浊,视网膜的青光眼和退化也可能影响患者的视力。

身体症状通常包括粗糙或粗糙的面部特征(包括扁平的鼻梁,厚唇,口腔和舌头扩大),身材矮小,躯干不成比例(侏儒症),发育异常(骨骼大小和/或形状异常)和其他骨骼不规则,皮肤增厚,肝脏(肝肿大)或脾脏(脾肿大),疝气和体毛过度生长等器官增大。短而且经常爪状的手,渐进性关节僵硬和腕管综合症可以限制手的活动性和功能。反复呼吸感染很常见,阻塞性气道疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停也很常见。许多受影响的个体也患有心脏病,通常涉及心脏瓣膜扩大或患病。

另一种常常与粘多糖病相混淆的溶酶体贮积病是粘膜脂肪病。在这种疾病中,除了糖之外,还存储了过量的称为脂质的脂肪物质(活细胞的另一主要成分)。患有粘脂病的人可能具有与粘多糖病相关的一些临床特征(某些面部特征,骨结构异常和脑损伤),并且在血液中发现了分解脂质所需的酶的量增加。

遗传学


粘多糖贮积症具有常染色体隐性遗传模式。
据估计,在美国出生的25,000名婴儿中,有1名将患有某种形式的粘多糖。[1]大多数粘多糖病是常染色体隐性遗传病,这意味着只有从父母双方遗传缺陷基因的个体才会受到影响。 (例外是MPS II,或亨特综合症,其中母亲单独将缺陷基因传递给儿子。)当一对夫妇中的两个人都有缺陷基因时,每次怀孕都会带来四分之一的机会。会受到影响。受影响儿童的父母和兄弟姐妹可能没有这种疾病的迹象。未受影响的兄弟姐妹和患有粘多糖病的儿童的亲属可能携带隐性基因并可将其传递给自己的孩子。

诊断
通常可以通过临床检查和尿液检查进行诊断(过量的粘多糖在尿液中排出)。酶测定(测试培养物中的各种细胞或体液中的酶缺乏)也用于提供粘多糖的一种确定性诊断。使用羊膜穿刺术和绒毛膜绒毛取样的产前诊断可以验证胎儿是否携带缺陷基因的拷贝或是否患有该疾病。遗传咨询可以帮助那些有粘多糖病家族史的父母确定他们是否携带导致这种疾病的突变基因。

类型
已经鉴定了七种不同的临床类型和多种粘多糖的亚型。尽管每种粘多糖贮积症(MPS)在临床上都不同,但大多数患者通常经历一段正常发育,然后是身体和/或精神功能下降。 (注意:MPS-V和MPS-VIII不再用作任何疾病的名称。)

MPS I
MPS I根据症状的严重程度分为三种亚型。所有三种类型均由酶α-L-艾杜糖醛酸酶的缺乏或不足引起。 MPS父母所生的孩子携带有缺陷的基因。

MPS I H(也称为Hurler综合征或α-L-艾杜糖醛酸酶缺乏症)是MPS I亚型中最严重的。发育迟缓在第一年结束时很明显,患者通常在2至4岁之间停止发育。随后是进行性智力下降和身体技能丧失。由于听力损失和舌头增大,语言可能会受到限制。随着时间的推移,角膜的透明层变得模糊,视网膜可能开始退化。腕管综合征(或身体其他部位的神经类似压迫)和受限制的关节运动是常见的。
受影响的儿童出生时可能相当大并且看起来正常但可能有腹股沟(腹股沟)或脐带(脐带穿过腹部)疝气。身高的增长可能比正常情况更快,但在第一年结束前开始减慢,并且通常在3岁左右结束。许多孩子身材矮小,最大身高不到4英尺。在第二年,不同的面部特征(包括平面,凹陷的鼻梁和凸出的额头)变得更加明显。到2岁时,肋骨变宽并呈桨形。肝脏,脾脏和心脏经常扩大。儿童可能会出现嘈杂的呼吸和反复发生的上呼吸道和耳部感染。对于一些儿童来说,喂养可能是困难的,并且许多儿童经常出现排便问题。患有Hurler综合征的儿童通常在10岁之前死于阻塞性气道疾病,呼吸道感染和心脏并发症。
MPS I S,Scheie综合征是最轻微的MPS I型。症状通常在5岁后开始出现,诊断最常见于10岁以后.Scheie综合征患儿智力正常或可能有轻微的学习障碍;有些人可能有精神问题。青光眼,视网膜变性和角膜混浊可能会严重损害视力。其他问题包括腕管综合征或其他神经压迫,僵硬的关节,爪手和变形的脚,短颈和主动脉瓣疾病。一些受影响的个体也有阻塞性气道疾病和睡眠呼吸暂停。患有Scheie综合症的人可以活到成年期。
MPS I H-S,Hurler-Scheie综合征,仅比Hurler综合征严重。症状通常在3至8岁之间开始。儿童可能有中度智力障碍和学习困难。骨骼和全身不规则包括身材矮小,颌骨明显变小,进行性关节僵硬,脊髓压迫,角膜混浊,听力丧失,心脏病,粗面部特征和脐疝。青春期可能会出现呼吸系统疾病,睡眠呼吸暂停和心脏病。一些患有MPS I H-S的人在睡眠期间需要持续的气道正压通气以缓解呼吸。预期寿命通常在十几岁或二十出头。
尽管尚未对确定美国MPS I频率的研究进行过研究,但不列颠哥伦比亚省的研究估计,出生的婴儿中有1例患有Hurler综合征。 Scheie综合征的估计是500,000分之一,而Hurler-Scheie综合征则是115,000分之一。

MPS II
MPS II,Hunter综合征或iduronate硫酸酯酶缺乏症是由于缺乏艾杜糖醛酸硫酸酯酶引起的。亨特综合征有两种临床亚型,并且(因为它显示出X连锁的隐性遗传)是唯一的一种粘多糖,其中母亲可以将缺陷基因传给儿子。 Hunter综合征的发病率估计为100,000到150,000男性中的1。

MPS III
MPS III,Sanfilippo综合征,以严重的神经症状为特征。这些包括进行性痴呆,攻击行为,多动,癫痫发作,一些耳聋和视力丧失,以及一次无法睡眠超过几个小时。这种疾病往往有三个主要阶段。在第一阶段,早期的精神和运动技能发展可能会有所延迟。受影响的儿童在2至6岁之间的学习显着下降,随后最终丧失语言技能并失去部分或全部听力。有些孩子可能永远不会学会说话。在综合症的第二阶段,攻击行为,多动,深度痴呆和不规则睡眠可能使儿童难以管理,特别是那些保持正常体力的儿童。在综合征的最后阶段,儿童的脚步变得越来越不稳定,大多数人在10岁时无法行走。

随着年龄的增长,皮肤增厚和面部特征,骨骼和骨骼结构的轻微变化变得明显。高度的增长通常在10岁时停止。其他问题可能包括喉咙中的气道通道变窄以及扁桃体和腺样体增大,使其难以进食或吞咽。反复发作的呼吸道感染很常见。

有四种不同类型的Sanfilippo综合征,每种都是由完全分解硫酸乙酰肝素糖链所需的不同酶的改变引起的。这四种类型之间几乎没有临床差异,但症状最严重,并且似乎在A型儿童中进展更快.Sanfilippo综合征的平均持续时间为症状发作后8至10年。 MPS III的大多数人生活在他们的青少年时期,有些人活得更久。

Sanfilippo A是MPS III最严重的疾病,由缺乏或改变的酶乙酰肝素N-硫酸酯酶引起。患有Sanfilippo A的儿童在患有MPS III疾病的患者中存活率最低。
Sanfilippo B由缺失或缺乏的酶α-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶引起。
Sanfilippo C由缺失或改变的酶乙酰辅酶A氨基葡萄糖胺乙酰转移酶引起。
Sanfilippo D由缺失或缺乏的酶N-乙酰葡糖胺6-硫酸酯酶引起。
Sanfilippo综合征(所有四种类型的总和)的发病率约为70,000例中的一例。

MPS IV
MPS IV,Morquio综合征,估计发生在700,000例新生儿中的1例。它的两种亚型来自缺失或缺乏的酶N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶(GALNS)(A型)或β-半乳糖苷酶(B型)需要分解硫酸角质素糖链。两种类型的临床特征相似,但在Morquio B型中看起来较轻微。发病年龄介于1至3岁之间。神经系统并发症包括脊柱神经和神经根压迫,这是由极端的,进行性的骨骼改变引起的,特别是在肋骨和部;导电性和/或神经敏感性听力丧失和角膜混浊。智力是正常的,除非发生脑积水并且未进行治疗。

身体发育通常在18个月左右减慢,并在8岁时完全停止。骨骼异常包括钟形胸部,脊柱扁平或弯曲,长骨缩短,臀部,膝盖,脚踝发育不良和手腕。稳定头部和颈部之间连接的骨头可能畸形(齿状突发育不全);在这些情况下,称为脊柱颈椎骨融合的外科手术可以挽救生命。限制性呼吸,关节僵硬和心脏病也很常见。患有更严重形式的Morquio综合征的儿童可能不会超过二十或三十岁。

MPS VI
患有MPS VI,Maroteaux-Lamy综合征的儿童通常具有正常的智力发育,但具有Hurler综合征中发现的许多身体症状。由于缺乏酶N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯酶,Maroteaux-Lamy综合征具有不同程度的严重症状。神经系统并发症包括浑浊的角膜,耳聋,硬脑膜增厚(围绕并保护大脑和脊髓的膜),以及压迫或受创伤的神经和神经根引起的疼痛。

起初是正常的,但在8岁左右突然停止。到10岁时,孩子的躯干缩短,蹲伏姿势和关节活动受限。在更严重的情况下,儿童也会出现突出的腹部和向前弯曲的脊柱。骨骼变化(特别是在骨盆区域)是渐进的并限制运动。许多孩子也有脐带或腹股沟疝气。几乎所有的孩子都患有某种形式的心脏病,

对患有MPS VI的患者进行酶替代疗法测试,并且成功地改善了生长和关节运动。然后进行实验以观察向臀部注射缺失的酶是否有助于运动范围和疼痛。

MPS VII
MPS VII,Sly综合征是粘多糖病最不常见的形式之一,估计在250,000例新生儿中不到一例。该疾病是由β-葡萄糖醛酸酶缺乏引起的。在其最稀有的形式中,Sly综合症导致儿童出生时患有胎儿水肿,其中极端量的液体保留在体内。生存期通常为几个月或更短。大多数患有Sly综合征的儿童受到的影响较小。神经系统症状可能包括3岁时的轻度至中度智力障碍,交通性脑积水,神经卡压,角膜混浊,以及一些外周和夜间视力丧失。其他症状包括身材矮小,骨骼不规则,关节僵硬和运动受限,以及脐带和/或腹股沟疝。有些患者在出生后的第一年可能会反复发作肺炎。大多数患有Sly综合征的儿童都生活在青少年时期或成年期。

MPS IX
截至2001年,仅报告了一例MPS IX(人类在线孟德尔遗传(OMIM)601492)。该病症由透明质酸酶缺乏引起。症状包括位于关节周围的结节性软组织肿块,伴有肿块疼痛肿胀和3天内自发结束的疼痛。盆腔X线摄片显示多个软组织肿块和一些骨质侵蚀。其他特征包括轻度面部变化,在其他MPS障碍中获得的身材矮小,以及正常的关节运动和智力。

治疗
目前,这些疾病无法治愈。医疗护理旨在治疗全身状况和改善患者的生活质量。物理治疗和日常锻炼可能会延迟关节问题并提高活动能力。

饮食的改变不会阻止疾病进展,但限制牛奶,糖和乳制品已经帮助一些人经历过多的粘液。

手术切除扁桃体和腺样体可以改善患有阻塞性气道疾病和睡眠呼吸暂停的患者的呼吸。睡眠研究可以评估气道状态和夜间氧气的可能需求。一些患者可能需要手术插入气管插管以帮助呼吸。手术还可以矫正疝气,帮助排出大脑中过多的脑脊液,以及由骨骼和其他异常压迫的自由神经和神经根。角膜移植可以改善患有显着角膜混浊的患者的视力。

酶替代疗法(ERT)目前正在使用或正在测试中。事实证明,酶替代疗法可用于减少非神经症状和疼痛。目前,BioMarin Pharmaceutical为MPS I型和VI型产生酶替代疗法。 Aldurazyme是BioMarin生产的用于I型MPS的α-L-艾杜糖醛酸酶的酶替代疗法。[6] 2006年7月,美国食品和药物管理局批准了Shire Pharmaceuticals Group生产的I2S合成版,称为Elaprase,用于治疗MPS II型(Hunter综合征)。

骨髓移植(BMT)和脐带血移植(UCBT)在治疗粘多糖病中取得的成功有限。除了影响骨骼和眼睛的物理特征外,其他异常的物理特征可能会有所改善,但神经系统的结果会有所不同。 BMT和UCBT是高风险程序,通常仅在家庭成员接受广泛评估和咨询后才进行。

另见
Lysosomal storage disease

参考
"Mucopolysaccharidoses Face Sheet". National Institute of Neurological Disorders and Stroke. 15 Nov 2017. Retrieved 11 May 2018.
Marks, Dawn B.; Swanson, Todd; Sandra I Kim; Marc Glucksman (2007). Biochemistry and molecular biology. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 0-7817-8624-X.
eMedicine Specialties > Mucopolysaccharidosis Type I Author: Maryam Banikazemi. Updated: Apr 14, 2009
Nelson J (December 1997). "Incidence of the mucopolysaccharidoses in Northern Ireland". Hum. Genet. 101 (3): 355–8. doi:10.1007/s004390050641. PMID 9439667.
Poorthuis BJ, Wevers RA, Kleijer WJ, et al. (1999). "The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands". Hum. Genet. 105 (1–2): 151–6. doi:10.1007/s004390051078. PMID 10480370.
Aldurazyme&#174; (laronidase) for MPS I. BioMarin website. Accessed 12/6/2015. <http://www.biomarin.com/products/aldurazyme/>

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