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[资源] Leber遗传性视神经病变 Leber Hereditary Optic Neuropathy

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发表于 2019-3-3 00:00:13 | 显示全部楼层 |阅读模式

Leber遗传性视神经病变具有线粒体遗传模式。

Leber的遗传性视神经病变(LHON)或Leber遗传性视神经萎缩是一种线粒体遗传(从母亲传给后代)视网膜神经节细胞(RGCs)及其轴突的变性,导致急性或亚急性中央视力丧失;这主要影响年轻的成年男性。 LHON仅通过母体传播,因为它主要是由于线粒体(非核)基因组中的突变,并且只有卵子将线粒体贡献给胚胎。 LHON通常是由于三种致病性线粒体DNA(mtDNA)点突变中的一种。在线粒体中氧化磷酸化链的复合物I的ND4,ND1和ND6亚基基因中,这些突变分别位于11778G至A,3460G至A和14484T至C的核苷酸位置。男人不能将疾病传给后代。[1]

目录
1 症状和体征
1.1 LHON Plus
2 遗传学
3 病理生理学
4 诊断和管理
4.1 艾地苯醌
5 流行病学
6 历史
7 研究
8 参考

体征和症状
临床上,视力丧失急剧发作,首先在一只眼睛中,然后在几周到几个月后在另一只眼睛中。发病通常是年轻的成年期,但报告的发病年龄范围为7-75岁。女性的发病年龄(范围19-55岁:平均31.3岁)略高于男性(范围15-53岁:平均24.3)。突变之间的男女比例不同:3460 G> A为3:1,11778 G> A为6:1,14484 T> C为8:1。

这通常演变为非常严重的视神经萎缩和视敏度的永久性降低。双眼同时受影响(25%的病例)或顺序(75%的病例),中位眼间延迟8周。很少只有一只眼睛会受到影响。在持续数周的急性期,受影响的眼睛表现出神经纤维层的水肿外观,特别是在弓形束和扩大的或毛细血管扩张和曲折的周围血管(微血管病)中。在视力丧失发作之前或之后的眼底检查中可以看到主要特征。在急性期也可见瞳孔缺损。检查显示在视野检查中视力下降,色觉丧失和脑室内暗点。

LHON Plus
“LHON Plus”是一种罕见的眼病和其他疾病的变种。[2]这种较高形式的疾病的症状包括大脑控制肌肉运动,震颤和心律失常的能力丧失。[3]由于缺乏肌肉控制,许多LHON plus病例可与多发性硬化症相媲美。[4]

遗传学
Leber遗传性视神经病变是与线粒体DNA变化相关的病症。虽然大多数DNA被包装在细胞核内的染色体中,但线粒体具有由mtDNA组成的独特的线粒体基因组。

MT-ND1,MT-ND4,MT-ND4L和MT-ND6基因的突变导致Leber遗传性视神经病变。[5]这些基因编码参与氧化磷酸化的正常线粒体功能的NADH脱氢酶蛋白。氧化磷酸化使用一系列四种大型多酶复合物,它们都嵌入线粒体内膜,将氧和单糖转化为能量。任何基因的突变都会破坏这一过程,从而根据突变类型和其他因素引起各种综合征。目前尚不清楚这些遗传变化如何导致视神经细胞死亡,并导致Leber遗传性视神经病变的特征。

病理生理学
眼病理学局限于视网膜神经节细胞层,尤其是宏观乳头细胞束。从视网膜神经节细胞体到导致外侧膝状核的轴突通路明显变性。实验证据表明谷氨酸转运受损和活性氧(ROS)增加导致视网膜神经节细胞凋亡。此外,实验表明,正常的非LHON影响视网膜神经节细胞比其他正常的中枢神经系统神经元产生更少的强效超氧化物自由基。[6]在LHON细胞[7]或LHON动物模型中增加超氧化物歧化酶2或在LHON细胞中使用外源性谷胱甘肽[8]的病毒载体实验已经显示出拯救LHON影响的视网膜神经节细胞免于凋亡性死亡。这些实验可能部分解释了LHON影响视网膜神经节细胞的死亡,而不是其他中枢神经系统神经元,这些神经元也携带受LHON影响的线粒体。

诊断和管理
如果没有已知的LHON家族史,诊断通常需要进行神经眼科评估和线粒体DNA评估的血液检测。[9]重要的是排除视力丧失的其他可能原因和重要的相关综合征,例如心脏电传导系统异常。对未受治疗的患者的预后几乎总是双眼持续显著的视力丧失。建议定期矫正视力和视野检查以跟踪受影响的个体。对于这种疾病的某些病例,特别是对于早发性疾病,有一些有益的治疗方法。[10]此外,实验性治疗方案正在进行中。[11]应提供遗传咨询。应重新评估健康和生活方式的选择,特别是基于基因表达的毒性和营养理论。应利用视力辅助和工作康复来协助维持就业。

对于那些携带LHON突变的人,可以使用临床前标记来监测进展。[12]例如,眼底照相可以监测神经纤维层的肿胀。光学相干断层扫描可用于更详细地研究视网膜神经纤维层厚度。红绿色视觉测试可以检测损失。对比敏感度可能会降低。可能存在异常的视网膜电图或视觉诱发电位。神经元特异性烯醇化酶和轴突重链神经丝血液标记物可以预测转化为受影响的状态。

也可以使用氰钴胺素(B12的一种形式)。[13]

通常建议避免视神经毒素,尤其是烟草和酒精。已知某些处方药具有潜在风险,因此所有药物应在怀疑之前进行治疗并在使用前进行检查。特别是乙胺丁醇被认为是触发LHON载体的视觉损失。事实上,有毒和营养视神经病变可能与LHON在症状,线粒体疾病和管理机制方面存在重叠。[14]值得注意的是,当携带或患有LHON或有毒/营养性视神经病变的患者患有高血压危象作为疾病过程的可能并发症时,由于视神经缺血的风险增加,不应使用硝普钠(商品名:Nipride)。特别是对这种抗高血压的反应。[15]

艾地苯醌[10] [16] [17]已在一项小型安慰剂对照试验中显示,在约一半的患者中具有适度的益处。最有可能反应最好的人是那些在发病初期接受治疗的人。

α-Tocotrienol-quinone是一种维生素E代谢物,在小型开放标签试验中取得了一些成功,可以逆转早发性视力丧失。[11] [18]

有各种治疗方法已经进行了早期试验或提出,但尚未有令人信服的证据表明治疗或预防有用或安全,包括溴莫尼定,[19]米诺环素,[20]姜黄素,[21]谷胱甘肽,[8]近红外光治疗,[22]和病毒载体技术。[7]

“三人体外受精”是预防胎儿发育中线粒体疾病的概念研究技术的证明。到目前为止,已经生产出可行的猕猴。但是,在人类使用该技术之前,道德和知识障碍仍然存在。[23]

艾地苯醌
艾地苯醌是一种短链苯醌,与线粒体电子传递链相互作用,增强细胞呼吸。当用于患有LHON的个体时,据信它允许电子绕过功能失调的复合物I. [24]最初在少数患者中报告了使用艾地苯醌的成功治疗[17] [25]。

两项大规模研究证明了艾地苯醌的益处。拯救遗传性视神经疾病门诊研究(RHODOS)评估了艾地苯醌对85例LHON患者的影响,这些患者在过去5年内失明。[10] [26]在本研究中,与安慰剂组相比,每天服用艾地苯醌900毫克,持续24周的患者视力略有改善,尽管这种差异无统计学意义。然而,重要的是,服用艾地苯醌的患者免于进一步视力丧失,而安慰剂组视力稳定下降。此外,服用艾地苯醌的个体在停止治疗30个月后表现出色觉的保持和艾地苯醌的持续作用[26] [27]。 Carelli等人对103名LHON患者的回顾性分析。建立在这些结果的基础上。[28]该研究强调了44名在视力丧失发作后一年内接受艾地苯醌治疗的受试者有更好的结果,而且,艾地苯醌的这些改善持续多年。

艾地苯醌与避免吸烟和限制酒精摄入相结合,是受LHON影响的患者的首选标准治疗方案。[29]艾地苯醌剂量规定在一天中间隔开,而不是一次全部。例如,为了达到每天900mg的剂量,患者每日三次服用300mg三餐。艾地苯醌是脂溶性的,并且可以在每餐中与适量的膳食脂肪一起服用以促进吸收。建议艾地苯醌的患者每日服用维生素C 500毫克,以使艾地苯醌保持还原形式[29],因为它在这种状态下最活跃。[30]

流行病学
在北欧人口中,约有9000人中有一人携带三种主要LHON突变中的一种。[31] [32]欧洲的患病率在1:30,000至1:50,000之间。

LHON ND4 G11778A突变在世界大部分地区占主导地位,70%的北欧病例和90%的亚洲病例。由于方正效应,LHON ND6 T14484C突变占加拿大魁北克省LHON病例的86%。[33]

超过50%的具有突变的男性和超过85%的具有突变的女性从未经历视力丧失或相关的医学问题。特定的突变类型可以预测受影响的外显率,疾病严重程度和视力恢复概率。根据经验,拥有同质原发性LHON突变的女性患有受影响的儿子的风险约为40%,患受影响的女儿的风险约为10%。

其他因素可能决定一个人是否会出现这种疾病的体征和症状。虽然对这些因素的研究产生了相互矛盾的结果,但可能涉及吸烟和饮酒等环境因素。研究人员还在研究其他基因的变化,特别是X染色体上的基因,[34] [35]是否有助于体征和症状的发展。异质性程度,即具有突变等位基因的线粒体百分比,可能发挥作用。[36]称为单倍群的线粒体等位基因的模式也可能影响突变的表达。[37]

历史
这种疾病首先由德国眼科医生西奥多·莱伯(Theodor Leber,1840-1917)于1871年描述。[38]在本文中,Leber描述了四个家庭,其中一些年轻人同时或顺序地双眼突然失明。这种疾病最初被认为是X连锁,但后来被证明是线粒体。[39]致病突变的性质首先于1988年由Wallace等人鉴定。谁发现鸟嘌呤(G)在9个家族的核苷酸位置11778处发生腺苷(A)突变。[40]该突变将高度保守的精氨酸在线粒体呼吸链的复合物I的NADH脱氢酶亚基4中的密码子340处转化为组氨酸。已知导致这种病症的另外两种突变在1991年(核苷酸位置3460处的G至A点突变)[41]和1992(核苷酸14484处的苷(T)至胞嘧啶(C)突变)中鉴定。这三种突变占95%以上的病例:11778突变占50-70%,14484突变占10-15%,3460突变占8-25%。

研究
目前,人类临床试验正在GenSight Biologics(ClinicalTrials.gov#NCT02064569)和迈阿密大学(ClinicalTrials.gov#NCT02161380)进行,以检查线粒体基因治疗在LHON中的安全性和有效性。在这些试验中,受LHON影响G11778A突变的参与者将有一种表达ND4功能形式的病毒 - 这种LHON变体中突变的基因 - 被注射到一只眼睛中。假注射将被施用于另一只眼睛以进行比较。假设引入病毒载体可能能够拯救突变基因的功能。初步结果表明,少数受试者的注射剂具有耐受性。[43]

Stealth BioTherapeutics目前正在研究elamipretide(MTP-131)(一种线粒体保护剂)作为LHON疗法的潜在用途。 Elamipretide有助于稳定心磷脂[44] [45]  - 线粒体内膜的重要组成部分 - 并且已被证明可以减少动物模型中有害的活性氧。[46] LHON患者的临床试验计划在未来进行。

另见
Amaurosis
Dominant optic atrophy
Glaucoma
Ischemic optic neuropathy
List of eye diseases and disorders
Optic atrophy
Toxic and Nutritional Optic Neuropathy

参考
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