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[资源] 非典型溶血性尿毒症

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发表于 2018-12-25 00:01:44 | 显示全部楼层 |阅读模式
非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)是一种极为罕见,危及生命的进行性疾病,常常具有遗传成分。在大多数情况下,它是由补体系统的慢性,不受控制的激活引起的,[1] [2]是人体免疫系统的一个分支,可以破坏和去除外来颗粒。[3]该疾病影响儿童和成人,其特征是全身性血栓性微血管病(TMA),全身小血管中形成血凝块,可导致中风,心脏病发作,肾衰竭和死亡。[1] [ 4] [5]补体系统激活可能是由于补体调节蛋白(因子H,因子I或膜辅因子蛋白)的突变,[5] [6]或偶尔由于获得这些补体系统组分的中和自身抗体抑制剂,例如抗因子H抗体[7]:1933尽管使用了支持性治疗,但历史上估计有33-40%的患者在首次临床治疗aHUS时死亡或发展为终末期肾病(ESRD)。包括随后的复发,尽管血浆置换或血浆输注(PE / PI),但在诊断后的第一年内,总共约三分之二(65%)的患者死亡,需要透析或有永久性肾损伤。[6]

目录
1 症状和体征
1.1 合并症
2 机制
3 诊断
4 治疗
4.1 血浆置换/输注
4.2 依库珠单抗
4.3 透析
4.4 肾移植
5 预后
6 流行病学
7 社会与文化
7.1 命名
7.2 研究方向
8 参考

体征和症状
补体介导的TMA的临床症状和体征可包括腹痛,[8]混淆,[8]疲劳,[5]水肿(肿胀),[9]恶心/呕吐[10]和腹泻[11]。 aHUS经常出现不适和疲劳,以及微血管病性贫血。[7]:1931然而,严重的腹痛和血性腹泻是不寻常的。[7]:1931年实验室测试也可能显示血小板水平低(血液中的细胞)帮助凝血),[1]升高的乳酸脱氢酶(LDH,一种从受损细胞释放的化学物质,因此是细胞损伤的标志物),[6]触珠蛋白减少(表明红细胞破裂),[6]贫血(低红细胞计数)/裂片细胞(红细胞受损),[1] [6]肌酐升高(指示肾功能不全),[12]和蛋白尿(指示肾损伤)。[13]患有aHUS的患者经常突然出现全身症状和症状,如急性肾功能衰竭,[1]高血压(高血压),[5]心肌梗塞(心脏病发作),[14]中风,[8]肺部并发症,[14]胰腺炎(胰腺炎症),[10]肝坏死(肝细胞或组织死亡),[5]脑病(脑功能障碍),[5]癫痫发作,[15]或昏迷[16]。神经系统,心脏,肾脏和胃肠道(GI)器官的衰竭以及死亡可能在任何时候都是不可预测的,无论是很快还是长期出现症状或无症状的疾病进展。[1] [13] [17] [18 ] [19]例如,大约六分之一的aHUS患者最初会出现蛋白尿或血尿而没有急性肾功能衰竭。[13]在出现症状和体征后存活的患者会忍受慢性血栓和炎症状态,这使得他们中的许多人突然出现突然血液凝固,肾衰竭,其他严重并发症和过早死亡的风险[9] [20]。

合并症
虽然许多患者将单纯疱疹病毒作为单一疾病,但合并症很常见。在一项研究中,25%(47/191)没有aHUS家族史的患者被发现患有共存的疾病或病症。本研究中的合并症包括恶性高血压(30%),有移植史的TMA(23%),与妊娠相关的TMA(21%),肾小球病(17%),全身性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)或进行性系统性硬化症(PSS)(6%)和恶性肿瘤(1%)。[5]补体调节蛋白中存在突变,或编码这些蛋白的基因中的疾病相关变异(即,大多数合并症患者以及aHUS作为单一疾病的患者)表明存在与正常遗传的偏差。这些因子的编码可能导致TMA的遗传易感性。如此倾向的个体可能具有由已知的疾病触发因素之一(例如,感染,妊娠,手术,创伤)以及其他全身性疾病(例如,恶性高血压,SLE,癌症)引起的HUS事件。

机制
在健康个体中,补体被用于攻击外来物质,补体系统受到高度调节,以防止其损害健康的组织和器官。[1] [17]然而,在大多数患有aHUS的患者中,已经证明补体的慢性,不受控制和过度激活可以由抗因子H自身抗体的产生或来自几种补体调节蛋白中的任何一种的遗传突变(例如,因子H,因子)引起。 HR1或HR3,膜辅因子蛋白,因子I,因子B,补体C3和血栓调节蛋白)。[17]这导致血小板活化,损伤内皮细胞(血管中的细胞)和白细胞活化,导致全身性TMA,表现为血小板计数减少,溶血(红细胞破坏),多器官损伤,通常是死亡。[13] [18] [21]

诊断
aHUS不是导致系统性TMA的唯一病症,这一事实使鉴别诊断变得至关重要。从历史上看,引起TMA的疾病的临床诊断分为一大类(除了aHUS),包括血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和产志贺毒素的大肠杆菌溶血性尿毒症综合征(STEC-HUS)。[18] [20]然而,现在可以理解,尽管aHUS,STEC-HUS和TTP具有相似的临床表现,但它们具有不同的原因,并且可以进行特定测试以区分这些疾病。此外,还有其他条件可能导致TMA作为次要表现;这些实体包括系统性红斑狼疮(SLE),恶性高血压,进行性系统性硬化症(PSS,也称为硬皮病),妊娠相关的HELLP(溶血,肝功能不全和低血小板)综合征,以及毒性药物反应(例如,可卡因,环孢菌素或他克莫司)。然而,对于出现全身性TMA的患者,应怀疑aHUS,并应进行适当的诊断检查。

aHUS的神经和肾脏相关症状和体征与TTP重叠[12] [22]。然而,与aHUS不同,TTP主要是一种自身免疫性疾病,其中抑制性自身抗体的存在导致ADAMTS13的严重缺乏,ADAMTS13是一种将von Willebrand因子(vWf)(一种参与血液凝固的大蛋白)切割成较小的片段。 21] (TTP也可能是一种遗传性疾病,其特征是ADAMTS13基因突变导致严重的ADAMTS13缺乏。这种ADAMTS13缺乏的先天性原因称为Upshaw-Schülman综合征。[23])实验室检测显示ADAMTS13活性水平≤5%是指示TTP。[21]

同样,aHUS的胃肠道(GI)体征和症状与STEC-HUS的症状和症状重叠。[11] [24] [25]应测试患有腹泻或其他胃肠道症状的患者的粪便样本的STEC和志贺毒素的存在。然而,诊断STEC-HUS所需的志贺毒素的阳性鉴定并不排除aHUS。然而,在适当的临床环境中,对志贺毒素的阳性鉴定使得aHUS不太可能。[12] [25]

治疗
血浆交换/输注
虽然经常使用血浆交换/输注(PE / PI),但是在aHUS中没有对其安全性或功效的对照试验。尽管PE / PI通常部分控制某些患者的aHUS的某些血液学表现,但其诱导总疾病缓解的效果尚未得到证实。 PE / PI与重大安全风险相关,包括感染风险,过敏反应,血栓形成,血管通路丧失和生活质量差。[22] [26]重要的是,终末补体激活已被证实长期存在于aHUS患者的血小板表面,这些患者在接受慢性PE / PI时似乎具有良好的临床表现[9] [27]。

欧洲儿童研究小组针对HUS发布的指南建议快速给予血浆置换或血浆输注(PE / PI),每天强化给药5天,然后降低频率。[22]然而,由于支持其使用的“低”或“非常低”的证据质量,美国血浆置换协会提供血浆置换治疗aHUS的“弱”建议。尽管一些患者的红细胞和血小板计数有所改善,但血浆疗法通常不会导致完全缓解。[28]

依库珠单抗
Eculizumab似乎可用于非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)。[29] 2011年9月,美国食品和药物管理局(FDA)批准它作为治疗aHUS患者的孤儿药。[30]这项批准是基于两项17人和20人的小型前瞻性试验。[29]在英国,NICE根据五种证据来源(包括FDA使用的证据来源)发布了使用依库珠单抗治疗aHUS的指南[31]。未发现随机对照试验。所有前瞻性研究均为2期,开放标签,非随机,单臂研究,包括具有不同临床基线特征的患者。前瞻性研究持续26周;然而,在长期延伸研究中,允许患者继续使用依库丽单抗治疗。

透析
患有ESRD的aHUS患者通常服用终身透析,其5年生存率为34-38%[32] [33],感染占死亡人数的14%[34]。这些患者仍然存在该疾病的非肾脏全身并发症的持续风险。

肾移植
尽管其在aHUS患者中的使用历史,但肾移植并未解决导致进行性全身性TMA的持续和不受控制的补体激活。多达90%的aHUS患者在移植器官中经历TMA,导致移植失败。[11] [35]经历过肾移植的患者仍然存在神经,胃肠和心血管并发症的风险,并且重要的是,过早死亡。肾移植后,与aHUS相关的持续,不受控制的慢性补体激活导致66%的儿童和55%的成人移植物丢失,以及持续的炎症和TMA对其他器官的损害[1] [5]。由于实体器官的供应有限,联合肝肾移植仅适用于极少数患者。此外,还有很大的近期死亡风险,许多医生和患者认为这种风险过高。[1]近年来,一些移植中心已开始向接受肾移植的TMA患者施用依库丽单抗。该策略有效预防这些患者的TMA复发。[36]

预测
患有aHUS的患者预后极差。在最常见的aHUS基因突变患者中,第一年内出现阴性结果(例如需要透析,永久性肾损伤,死亡)的患者比例上升至70%。[6]然而,无论突变状态如何,都可能发生突然的发病率和死亡率。 aHUS可以在任何年龄出现,超过40%的病例在18岁之后首次报告。[5]一项研究中最早的表现是83岁。[5]如上所述,对于接受ESRD的aHUS患者进行肾移植很少被考虑,因为高达90%的患者移植器官中由于TMA复发导致的移植物丢失率很高[11] [35]。因此,大多数患有ESRD的aHUS患者接受慢性透析,这与显着的发病率和预后恶化有关。[11]已经尝试对aHUS患者进行肝肾联合移植,尽管这种高风险手术的死亡率接近50%[37]。

对于患有疲劳,肾脏并发症,高血压,神经损伤,胃肠道不适,静脉通路部位凝血以及最终死亡的aHUS患者,生活质量非常差。[6]据报道,PE / PI还存在严重的安全风险,并且由于需要广泛的血管通路和频繁给药,因此对患者的生命具有高度破坏性。[12] [38]

流行病学
aHUS可以被遗传或获得,并且似乎不会因种族,性别或地理区域而异。[17] 正如预期的一种超罕见疾病,有关aHUS患病率的数据非常有限。 一项涉及167名儿科患者的欧洲溶血性尿毒综合征(HUS)登记处的一份出版物记录了每百万人口3.3例的儿科患病率。[39]

社会与文化
命名
非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)也被称为腹泻阴性溶血性尿毒症综合征(D-HUS)。[40]:2170

研究方向
患者倡导团体一直在帮助确定研究重点。[41]

参考
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