收藏本站邀请好友

珍屯网

 找回密码
 注册

QQ登录

只需一步,快速开始

查看: 47|回复: 0

[资源] 尼曼匹克病 Niemann-Pick Disease

[复制链接]
鲜花(7) 鸡蛋(0)
发表于 2019-3-20 00:04:51 | 显示全部楼层 |阅读模式
尼曼 - 皮克病是一组遗传性,严重的代谢紊乱,其中鞘磷脂在细胞中的溶酶体中积累。 溶酶体通常将物质输送进出细胞。

这种疾病涉及鞘脂的功能失调,鞘脂是细胞膜中发现的脂肪,因此它是一种鞘脂病。 反过来,鞘脂脂包含在较大的溶酶体贮积病家族中[2]。

目录
1 症状和体征
2 原因
3 病理生理学
4 诊断
4.1 分类
5 治疗
6 预后
7 发病率
8 历史
9 研究方向
9.1 病理学
9.2 正在调查的治疗方法
10 参考资料

体征和症状
症状与鞘磷脂累积的器官有关。扩大肝脏和脾脏(肝脾肿大)可能导致食欲减退,腹胀和疼痛。扩大脾脏(脾肿大)也可能导致血液中血小板水平低(血小板减少)。

中枢神经系统(包括小脑)中鞘磷脂的累积导致步态不稳定(共济失调),言语紊乱(构音障碍)和吞咽困难(吞咽困难)。基底神经节功能障碍导致四肢,躯干和面部(肌张力障碍)的姿势异常。上脑干疾病导致自愿快速眼球运动受损(核上凝视麻痹)。涉及大脑皮质和皮质下结构的更广泛的疾病导致智力能力的逐渐丧失,导致痴呆和癫痫发作。

骨骼也可能受到影响:症状可能包括骨髓腔增大,皮质骨变薄或髋骨变形,称为髋臼。可能发生睡眠相关疾病,例如睡眠倒置,白天嗜睡和夜间清醒。当受影响的患者笑时,也会看到弹性猝倒,突然失去肌肉张力。

原因


尼曼 - 皮克病具有常染色体隐性遗传模式。
SMPD1基因的突变引起A型和B型Niemann-Pick病。它们产生溶酶体酶酸性鞘磷脂酶活性的缺陷,其分解脂质鞘磷脂。[3]

NPC1或NPC2的突变导致Niemann-Pick病,C型(NPC),其影响用于转运脂质的蛋白质。[3]

最初将D型与C型分开,以描绘具有共同的新斯科舍血统的具有其他相同病症的一组患者。已知该组患者在NPC1基因中共享特定突变,因此NPC用于两组。在描述分子缺陷之前,术语“Niemann-Pick I型”和“Niemann-Pick II型”被提议在20世纪80年代早期分离出该疾病的高鞘和低鞘磷脂形式。[需要引证]

Niemann-Pick病是以常染色体隐性模式遗传的,这意味着基因的两个拷贝或两个等位基因都必须有缺陷才能引起疾病。 “瑕疵”意味着它们的改变方式会损害其功能。大多数情况下,患有常染色体隐性遗传疾病的儿童的父母是携带者:他们有一个改变基因的拷贝,但不受影响,因为另一个拷贝产生酶。如果父母双方都是携带者,则每次怀孕都有25%的机会生育受影响的孩子。对于可能是Niemann-Pick携带者的家庭,建议进行遗传咨询和基因检测。

病理生理学


Niemann-Pick细胞在脾脏
尼曼 - 皮克病是脂质贮积症的一个亚组,称为鞘脂脂,其中有害量的脂肪物质或脂质在脾,肝,肺,骨髓和脑中积聚。

在经典的婴儿型A型变体中,错义突变导致鞘磷脂酶的完全缺乏。鞘磷脂是包括细胞器膜的细胞膜的组分,因此酶缺乏阻止脂质的降解,导致嗜巨核细胞谱系中的鞘磷脂在巨噬细胞 - 单核细胞谱系中的积累。受影响的细胞变大,有时直径达90微米,继发于溶血体与鞘磷脂和胆固醇的扩张。组织学显示骨髓中含有脂质的巨噬细胞和病理学上的“海蓝色组织细胞”。产生了许多相对均匀大小的小空泡,使细胞质呈现出泡沫状。[引证需要]

诊断
对于A型和B型,可以从血液样品中测量鞘磷脂酶的水平。要诊断C型,皮肤样本可以帮助确定转运蛋白是否受到影响。[4]

分类
尼曼 - 皮克病有四种类型。 ASM缺乏患者分为A型和B型.A型患者在婴儿期出现肝脾肿大,中枢神经系统受累,无法存活至2岁以上。 B型患者也表现出肝脾肿大和肺部病理改变,但通常没有中枢神经系统的影响。有些可能会出现严重危及生命的并发症,包括肝功能衰竭,出血,氧依赖,肺部感染和脾破裂。有些患有冠状动脉或心脏瓣膜病。在纵向自然史研究中,近20%的患者死亡。对于分类为C型的患者,他们可能有轻度肝脾肿大,但他们的中枢神经系统受到严重影响。[5]

Niemann-Pick病,SMPD1相关,包括A型和B型
尼曼 - 皮克病A型:经典婴儿型
Niemann-Pick病B型:内脏
Niemann-Pick病,C型:亚急性/幼年型,包括C1型(C型的95%)和C2型。 C型是该疾病的最常见形式[3] C2型是该疾病的罕见形式。[6]
现在认为Niemann-Pick病D型(或新斯科舍省形式)与C型尼曼 - 皮克病相同[7]。两种表征不佳的尼曼 - 皮克病形式也被描述为E型和F型[8]。

治疗
A型无特效治疗,但症状得到治疗。

在B型成人患者中,医生会尝试将胆固醇水平降至正常水平。如果使用他汀类药物,他们会监测肝功能。如果脾脏增大并且血小板水平低,急性出血发作可能需要输入血液制品。如果他们有间质性肺病的症状,他们可能需要氧气。[9]

有趣的是,器官移植尝试取得了有限的成功。未来的前景包括酶替代和基因治疗。 B型已经尝试过骨髓移植[10]。

2009年1月,Actelion宣布药物miglustat(Zavesca)已在欧盟批准用于治疗成人患者和儿童NPC患者的进行性神经系统表现。该试剂可在美国的患者身上使用。 2010年3月,FDA在最终决定在美国为NPC批准药物之前,要求从Actelion获得关于Zavesca的更多临床前和临床信息。[11]

预测
A型尼曼 - 皮克病(约85%的病例)[12]预后极差,大多数病例在18个月时致死。[13] B型(成人发病)和C型(影响不同分子的突变)Niemann-Pick疾病预后较好。[3]

发生率
对于Niemann-Pick病的A型,据估计,德系犹太人的发病率约为40,000。[3]所有其他人群中A型和B型尼曼 - 皮克病的发病率估计为250,000。[3]估计C型尼曼 - 皮克病的发病率为150,000。[3]

历史
1914年,阿尔伯特·尼曼(Albert Niemann)发表了对现在称为尼曼 - 皮克病(A型)的第一次描述.Ludwig Pick在20世纪30年代的一系列论文中描述了该病的病理学。[14] [15] [16]

1961年,将Niemann-Pick病分类为A,B和C型,并且还包含D型[17] [18],称为“新斯科舍型”。遗传学研究表明D型是由与C1型相同的基因引起的,不再使用D型。[3]

研究方向
一直在进行研究以更好地了解疾病和治疗方法。

病理
中枢神经系统中髓鞘的丧失被认为是主要的致病因素。研究使用携带Niemann-Pick病的潜在突变的动物模型,例如在Niemann-Pick C型疾病中观察到的NPC1基因突变。在该模型中,髓鞘基因调控因子(MRF)的表达已显示出显着降低[19]。 MRF是髓鞘发育和维持中至关重要的转录因子。[20]因此,少突胶质细胞成熟和髓鞘形成过程的扰动可能是神经缺陷的潜在机制。[19]

2011年,来自患有Niemann-Pick C1型疾病的患者的成纤维细胞显示出对埃博拉病毒具有抗性,因为NPC1蛋白突变是病毒逃离囊泡室所必需的[21]。

其他研究有抑制受体的小分子,可能是一种潜在的治疗策略。[22]

正在调查的治疗方法
arimoclomol的实验用途
2014年,欧洲药品管理局(EMA)授予arimoclomol孤儿药指定用于治疗Niemann-Pick C型[23]。 2015年,美国食品药品管理局(FDA)对此进行了跟踪。[24]在安慰剂对照的II / III期临床试验中给药,研究使用arimoclomol治疗Niemann-Pick C型(对于C1和C2型患者),于2016年开始。[25]

实验使用2-羟丙基-β-环糊精
亚利桑那大学的研究人员首次提出在2001年使用2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)治疗Niemann Pick C1型。[26]研究人员指出,具有不同2-羟丙基取代水平的HPBCD在Niemann Pick小鼠模型中具有延迟神经症状和降低肝胆固醇储存的作用。后来,德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现,当Niemann-Pick C型小鼠7天大时注射2-羟丙基-β-环糊精(HPbCD)时,肝功能检查显着改善,更不用说神经退行性疾病了。 ,并最终显着延长了生命。这些结果表明HPbCD可以急剧逆转NPC中的储存缺陷。[27]

2011年4月,美国国立卫生研究院(NIH)与罕见和被忽视疾病治疗项目(TRND)合作,[28]宣布他们正在开发一项使用HPbCD治疗Niemann-Pick C型患者的临床试验。临床试验正处于规划阶段,尚未得到FDA的批准。[29]

2011年9月20日,欧洲药品管理局授予HPbCD孤儿药物地位,并指定该化合物作为C型尼曼 - 皮克病的潜在治疗方法。

另见:
Niemann–Pick disease, type C
Gaucher's disease
Medical genetics of Ashkenazi Jews

参考:
"Niemann–Pick". Oxford English Dictionary (3rd ed.). Oxford University Press. September 2005. (Subscription or UK public library membership required.)
James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. (2006). Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. p. 536. ISBN 978-0-7216-2921-6.
"Neimann-Pick Disease". Genetics Home Reference. NIH. January 2008. Retrieved 2 October 2012.
https://www.mayoclinic.org/disea ... atment/drc-20355890
Schuchman, Edward H.; Wasserstein, Melissa P. (2015). "Types a and B Niemann-Pick disease". Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 29 (2): 237–247. doi:10.1016/j.beem.2014.10.002. PMC 5347465. PMID 25987176.
Sphingomyelinase Deficiency at eMedicine
"Niemann Pick Disease Type C".
OMIM 607616
Sphingomyelinase Deficiency~treatment at eMedicine
Schuchman, Edward H.; Wasserstein, Melissa P. (2015). "Types a and B Niemann-Pick disease". Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 29 (2): 237–247. doi:10.1016/j.beem.2014.10.002. PMC 5347465. PMID 25987176.
Actelion Press Release retrieved 10-31-2014
Dermatologic Manifestations of Niemann-Pick Disease at eMedicine
niemann at NINDS
synd/1029 at Who Named It?
Niemann, A. (1914). "Ein unbekanntes Krankheitsbild" [An unknown disease picture]. Jahrbuch für Kinderheilkunde. Neue Folge (in German). 79: 1–10.
Pick, L. (1926). "Der Morbus Gaucher und die ihm ähnlichen Krankheiten (die lipoidzellige Splenohepatomegalie Typus Niemann und die diabetische Lipoidzellenhypoplasie der Milz)" [Gaucher's disease and similar diseases (type Niemann lipoid cell splenohepatomegaly and spleen diabetic lipoid cell hypoplasia)]. Ergebnisse der Inneren Medizin und Kinderheilkunde (in German). 29: 519–627.
Crocker, Allen C. (1961). "The Cerebral Defect in Tay-Sachs Disease and Niemann-Pick Disease". Journal of Neurochemistry. 7: 69–80. doi:10.1111/j.1471-4159.1961.tb13499.x. PMID 13696518.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Niemann–Pick Disease, Type C1; NPC1 -257220
Yan, Xin; Lukas, Jan; Witt, Martin; Wree, Andreas; Hübner, Rayk; Frech, Moritz; Köhling, Rüdiger; Rolfs, Arndt; Luo, Jiankai (2011). "Decreased expression of myelin gene regulatory factor in Niemann-Pick type C 1 mouse". Metabolic Brain Disease. 26 (4): 299–306. doi:10.1007/s11011-011-9263-9.
Koenning, M.; Jackson, S.; Hay, C. M.; Faux, C.; Kilpatrick, T. J.; Willingham, M.; Emery, B. (2012). "Myelin Gene Regulatory Factor is Required for Maintenance of Myelin and Mature Oligodendrocyte Identity in the Adult CNS". Journal of Neuroscience. 32 (36): 12528–12542. doi:10.1523/JNEUROSCI.1069-12.2012. PMC 3752083. PMID 22956843.
Carette, Jan E.; Raaben, Matthijs; Wong, Anthony C.; Herbert, Andrew S.; Obernosterer, Gregor; Mulherkar, Nirupama; Kuehne, Ana I.; Kranzusch, Philip J.; Griffin, April M.; Ruthel, Gordon; Cin, Paola Dal; Dye, John M.; Whelan, Sean P.; Chandran, Kartik; Brummelkamp, Thijn R. (2011). "Ebola virus entry requires the cholesterol transporter Niemann–Pick C1". Nature. 477 (7364): 340–343. Bibcode:2011Natur.477..340C. doi:10.1038/nature10348. PMC 3175325. PMID 21866103.
Côté, Marceline; Misasi, John; Ren, Tao; Bruchez, Anna; Lee, Kyungae; Filone, Claire Marie; Hensley, Lisa; Li, Qi; Ory, Daniel; Chandran, Kartik; Cunningham, James (2011). "Small molecule inhibitors reveal Niemann–Pick C1 is essential for Ebola virus infection". Nature. 477 (7364): 344–348. Bibcode:2011Natur.477..344C. doi:10.1038/nature10380. PMC 3230319. PMID 21866101.
"European Medicines Agency - - EU/3/14/1376". www.ema.europa.eu.
"Search Orphan Drug Designations and Approvals". www.accessdata.fda.gov.
"Arimoclomol Prospective Study in Patients Diagnosed With NiemannPick Disease Type C - Full Text View - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov.
Camargo, Fernando; Erickson, Robert P.; Garver, William S.; Hossain, G.Showkat; Carbone, Peter N.; Heidenreich, Randall A.; Blanchard, James (2001). "Cyclodextrins in the treatment of a mouse model of Niemann-Pick C disease". Life Sciences. 70 (2): 131–142. doi:10.1016/S0024-3205(01)01384-4.
Liu, B.; Turley, S. D.; Burns, D. K.; Miller, A. M.; Repa, J. J.; Dietschy, J. M. (2009). "Reversal of defective lysosomal transport in NPC disease ameliorates liver dysfunction and neurodegeneration in the npc1-/- mouse". Proceedings of the National Academy of Sciences. 106 (7): 2377–2382. doi:10.1073/pnas.0810895106. PMC 2650164. PMID 19171898.
"Therapeutics for Rare and Neglected Diseases Program". U.S. National Institutes of Health. November 2017.
Hempel, Chris (13 April 2011). "FDA Filing Made Requesting Use of Medtronic SynchroMed Pump To Deliver Cyclodextrin To Brain". Addi and Cassi blog. Retrieved 22 June 2013.

本帖子中包含更多资源

您需要 登录 才可以下载或查看,没有帐号?注册

x
回复 鲜花(7) 鸡蛋(0)

使用道具 举报

您需要登录后才可以回帖 登录 | 注册

本版积分规则

关注该公众号后回复:“邀请码”免费获取本站邀请码

Archiver|手机版|小黑屋|网站地图|珍屯网    

GMT+8, 2019-9-16 08:05 , Processed in 0.128081 second(s), 25 queries , Gzip On.

Powered by 珍屯网

© 2011-2019 zhentun.com

快速回复 返回顶部 返回列表