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[资源] 新生儿糖尿病 Neonatal Diabetes Mellitus

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发表于 2019-3-18 00:02:20 | 显示全部楼层 |阅读模式

新生儿糖尿病(NDM)

新生儿糖尿病(NDM)是一种影响婴儿及其身体产生或使用胰岛素的能力的疾病。[1] NDM是一种单基因(由单一基因控制)形式的糖尿病,发生在出生后的前6个月。婴儿不能产生足够的胰岛素,导致葡萄糖积累增加。这是一种罕见的疾病,仅发生在10万至50万活产婴儿中。[2] NDM可能被误认为是更常见的1型糖尿病,但1型糖尿病通常发生在生命的前6个月之后。有两种类型的NDM:永久性新生儿糖尿病(PNDM)是一种终身疾病。短暂性新生儿糖尿病(TNDM)是在婴儿期消失的糖尿病,但可能在以后的生活中再次出现。[2]

已经鉴定出可导致NDM的特定基因。[3] NDM的发病可由胰腺发育异常,β细胞功能障碍或β细胞功能障碍加速引起[4]。患有单基因糖尿病的个体可将其传给子女或后代。与NDM相关的每个基因具有不同的遗传模式。

目录
1 症状
2 原因
3 机制
3.1 短暂性新生儿糖尿病(TNDM)
3.2 永久性新生儿糖尿病(PNDM)
4 诊断
5 治疗
6 预后
7 最近的研究
8 参考

症状
NDM的常见症状包括:

口渴和频繁的排尿
过度口渴(也称为烦渴)和排尿增加(也称为多尿症)是糖尿病的常见症状。患有糖尿病的人,已经积累了血糖。他们的肾脏正在加班以过滤和摄取多余的糖分。然而,他们的肾脏无法跟上,多余的糖分排泄到尿液中,这会阻碍糖尿病组织的液体流出。[5]这可能导致更频繁的排尿并导致脱水。由于糖尿病患者饮用更多的液体来满足他们的口渴,他或她会更多地排尿。[5]

脱水
受影响的身体部位是眼睛,嘴巴,肾脏,心脏和胰腺。脱水的其他症状包括头痛,口渴和口干,头晕,疲倦和深色尿液。[6]严重的糖尿病患者脱水,低血压,眼睛凹陷,脉搏微弱或心跳加速,感到困惑或疲劳。[6]长时间脱水和高血糖,糖尿病患者的肾脏会尝试过滤血液中的葡萄糖并将其作为尿液排出。由于肾脏过滤血液,血液中的水被清除,需要更换。[6]当糖尿病个体中血糖升高时,这导致口渴增加。需要水来重新补充身体水分。因此,身体可以从身体的其他部位获取,例如唾液,眼泪和身体细胞。如果无法获得进水,身体将无法通过尿液将多余的葡萄糖从血液中排出,并可导致进一步脱水。[6]

NDM严重症状(胰岛素缺乏症):

酮症酸中毒
是一种糖尿病并发症,当身体在血液中产生高水平的酸(酮)时发生。[7]这会影响胰腺,脂肪细胞和肾脏。当身体无法产生足够的胰岛素时就会发生这种情况。[7]在缺乏或缺乏胰岛素的情况下,糖尿病患者的身体将分解脂肪作为燃料。该过程在血液中产生酸的累积,称为酮,如果不进行治疗,会导致酮酸中毒。酮症酸中毒的症状迅速或在24小时内发展。[7]酮症酸中毒的症状是口渴过度,尿频,恶心或呕吐,胃痛,疲倦,气短或水果气味和精神错乱。[7]

胎儿宫内发育受限
未出生婴儿比他或她应该小的情况,因为他或她没有在子宫内以正常速度生长。[8]延迟生长会使婴儿在怀孕,分娩和出生后面临某些问题的风险。问题如下:婴儿的出生体重比正常体重低90%,处理阴道分娩困难,氧气水平降低,低血糖(低血糖),低感染率,低Apgar评分(出生后测试给出的测试结果)婴儿的身体状况并评估是否需要特殊医疗护理),胎粪吸入(在子宫内吸入粪便)导致呼吸问题,体温不规律和红细胞计数高[8]。

高血糖
一种特征为高血糖的疾病,当身体胰岛素过少或身体无法正常使用胰岛素时就会发生。[9]高血糖症影响胰腺,肾脏和身体组织。高血糖的特征是高血糖,尿液中糖含量高,尿频和口渴增加[9]。

低血糖
一种特征是血糖极低的病症,通常低于70 mg / dL。[10]受影响的身体区域,胰腺,肾脏和精神状态。

原因
NDM的原因

PNDM和TNDM遗传自婴儿的母亲或父亲。不同的遗传遗传或基因突变可导致NDM(永久性或短暂性新生儿糖尿病)的不同诊断。以下是不同类型的继承或突变:

常染色体显性遗传:每个细胞都有两个基因拷贝 - 一个来自母亲,另一个来自父亲。常染色体显性遗传模式被定义为仅在基因的一个拷贝中发生的突变。[2]具有突变的亲本可以传递基因的拷贝,具有突变的亲本可以传递其工作基因的拷贝(或其受损基因的拷贝)。[11]在常染色体显性遗传中,父母具有突变的孩子有50%的可能性继承突变。[11]
常染色体隐性遗传 - 同种型隐性遗传 - 通常,每个细胞都有两个拷贝的每个基因 - 一个基因遗传自母亲,一个基因遗传自父亲。[2]常染色体隐性遗传模式被定义为两个拷贝中存在的突变,如果该基因是为了使一个人受到影响,并且每个亲本多次传递一个突变基因以使儿童受到影响。[2]但是,如果婴儿或儿童只有一份,他或她就是突变的载体。如果蛾父母是隐性基因突变的载体,每个孩子有25%的机会遗传该基因。[2]
自发性:基因内发生新的突变或变化。[2]
X连锁:当在X染色体(性染色体之一)上遗传了突变基因的人中发生了特征或疾病。[2]

机制


新生儿糖尿病(NDM)
暂时性新生儿糖尿病(TNDM)
TNDM发生在婴儿出生后的前几天到几周内。宫内生长受限(IUGR)常见于受影响的个体,并且定义为胎儿在其母亲的子宫内生长不良。[12]相比之下,在PNDM中,TNDM的胰岛素剂量需求通常较低。 TNDM自行解决,平均年龄为12周。虽然,个人将在50%的病例中复发(通常在儿童期或青年期)。[13]主要影响的身体部位是胰腺,中枢神经系统和身体的各种组织。[14]

平均70%的TNDM是由染色体6q24中染色区域(表达依赖于贡献它们的亲本的基因)的父基因过度表达引起的缺陷引起的(染色体意味着由核酸构成的弦状结构)含有遗传物质的酸和蛋白质。)[15]有三种机制可以导致6q24相关的TNDM,其中包括父亲的DNA被6号染色体上的单亲性异常(UPD),6q24的遗传重复(遗传重复是一个小的染色体变化,其中有很少量的遗传物质)复制在染色体6)。[16] TNDM的最后可能原因,母亲的基因受DNA甲基化的影响(DNA甲基化是甲基或CH3-加入DNA分子的过程。当甲基位于启动子上时,它会阻止基因转录) [13]在先前的研究中,已经观察到印迹基因在TNDM中的参与,仅由父亲的遗传物质或染色体表达。结果,UPD的印迹基因表达增加或遗传重复导致糖尿病的发作。[17]基因组内的许多缺陷可能导致父亲的缺陷基因在染色体6q24区域过度表达并导致TNDM。[16]但是,该区域有两个可与TNDM相关的基因:

ZAC和HYMAI基因

ZAC是一种锌指蛋白,可在PLAG1中控制细胞凋亡(程序性细胞死亡)和细胞周期停滞(细胞分裂和DNA复制,当细胞检测到细胞损伤或缺陷时停止)

(多形性腺瘤基因样1)。 PLAG1是垂体腺苷酸环化酶激活多肽1型受体的转录调节因子(是一种激活腺苷酸环化酶并增加环腺苷一磷酸或cAMP的多肽.cAMP是第二信使,用于邻近细胞进行信号转导。靶细胞),这对胰岛素分泌调节很重要。[13] HYMAI(水合物痣相关和印迹转录本)的功能尚不清楚。[13]

第二,染色体6q24-TNDM是由印迹基因在6q24(PLAGL1 [ZAC]和HYMAI)的过表达引起的。[18]发现差异甲基化区域(DMR)存在于这些基因的共有启动子内。通常,通过DMR甲基化阻断或不表达PLAGL1和HYMAI的母体等位基因的表达,并且仅表达PLAG1和HYMA1的父亲等位基因。先前列出的遗传机制导致这两个基因的正常量的两倍并且导致染色体6q24 TNDM。

ZFP57基因

第三,母亲的低甲基化缺陷(一种遗传缺陷阻止等位基因获得甲基,这将抑制转录)可以从分离的基因组印记中发生,或者发生在称为“低甲基化印迹基因座”(HIL)的缺陷中。 HIL定义为染色体上固定位置的5-甲基胞嘧啶核苷酸中甲基的丢失。[18]纯合子(具有两个相同的等位基因)或杂合子(定义为具有两个不同等位基因中的一个)ZFP57致病变体构成几乎一半的TNDM-HIL,但是HIL的其他原因是未知的。[19] [18]

此外,包含染色体6q24相关TNDM的TNDM患者中有一半在其童年或成年期经历了糖尿病的再次发生。胰岛素抵抗的发作和胰岛素需求的增加与青春期和妊娠引发糖尿病复发有关。[13]在缓解的情况下,个体在禁食状态下不显示症状或损伤β细胞功能。胰岛素对静脉葡萄糖负荷的分泌反应可能在注定患有糖尿病复发的人中是异常的。[13]由6q24基因组缺陷引起的TNDM总是与IGUR相关。[13]其他促成因素是脐疝和舌头增大,9%和30%的染色体6q24相关TNDM患者存在[13]。

KCNJ11和ABCC8基因

此外,由基因启动的TNDM,KCNJ11或ABCC8突变类似于与TNDM相关的染色体6q24中的突变。正常情况下,6q24染色体TNDM患者的婴儿出生体重较低,糖尿病发病年龄较早(类似于再入院)。[13]染色体6q24与KCNJ11和ABCC8相关的TNDM之间可能存在重叠,使得基因诊断成为治疗所必需的。

INS基因

发现编码胰岛素的INS基因的隐性突变触发PNDM和TNDM。糖尿病的发生是因为纯合突变导致胰岛素生物合成减少。常见的表型是出生体重减轻,平均诊断年龄为一周。[13]以前的研究显示,糖尿病复发的平均年龄为26周。[13]

永久性新生儿糖尿病(PNDM)
PNDM与由杂合引起的β-细胞ATP敏感性钾通道(KATP)中的突变相关,导致KCNJ11和ABCC8中的突变,这是PNDM病例的31%和10%的结果(基于埃克塞特实验系列的结果)。 [13]胰岛素基因中有12%的突变导致PNDM。

KCNJ11和ABCC8基因与β细胞ATP敏感性钾通道相关

KCNJ11编码Kir6.2(钾通道中的蛋白质编码基因),ABCC8编码基因SUR1(磺酰脲受体的1型亚基),ATP结合盒转运蛋白家族的成员,KATP的两个组成部分。信道。[13]该通道通过响应ATP而关闭葡萄糖代谢与胰岛素分泌。血糖储存到β细胞导致糖酵解并导致ATP生成。[13]升高的ATP /腺苷二磷酸盐比率导致KATP通道关闭,并抑制钾流出(大量钾流出该通道),导致β细胞膜去极化。[13]去极化是肌肉质膜内部和外部之间电荷差异的丧失。这是因为细胞内渗透性和钠离子迁移的变化。然后电压门控通道打开,允许钙(Ca +)在通道内流动并引起胞吐作用(通过将能量使用过程中的分子从细胞中排出而将分子从细胞中移出)的活性转运来自β-细胞的含胰岛素的颗粒。 KCNJ11或ABCC8中缺陷的激活似乎使KATP通道对ATP不敏感,在高水平葡萄糖发生后使更多通道处于开放状态。[13]导致胰岛素对高血糖的反应失败并导致NDM。[13]

诊断
TNDM和PNDM的诊断

诊断评估基于NDM上现有的文献和研究。以下评估因素是:患有TNDM的患者比患有PNDM的患者更可能具有胎儿宫内发育迟缓并且发生酮症酸中毒的可能性更小。 TNDM患者在诊断为糖尿病的年龄较年轻并且具有较低的胰岛素需求,两组之间发生重叠,因此TNDM不能与基于PNDM的临床特征区分开。在大多数情况下,糖尿病的早期发作与自身免疫无关,糖尿病的复发在TNDM中是常见的,并且广泛的随访是重要的。此外,染色体6缺陷,KCNJ11和ABCC8基因(编码Kir6.2和SUR1)的分子分析提供了鉴定婴儿期PNDM的方法。大约50%的PNDM与钾通道缺陷有关,这是将患者从胰岛素治疗改为磺脲类药物时的重要后果。

与染色体6q24突变相关的TNDM诊断

染色体的单亲二体可用作诊断方法,通过分析染色体6上存在的多态性标记提供证据。通过比较儿童多态性制造者的等位基因谱与儿童父母的基因组,可以区分染色体的减数分裂。 。通常,证明染色体6的完全单亲二体,但可以鉴定部分染色体。因此,可以选择接近染色体6q24中感兴趣区域的遗传标记。染色体复制也可以通过该技术找到。

NDM的医疗专业人员

医师
内分泌
遗传学家顾问

NDM的诊断测试

空腹血浆葡萄糖测试:测量糖尿病患者在没有进食8小时后的血糖。该测试用于检测糖尿病或前驱糖尿病
口服葡萄糖耐量试验 - 在糖尿病患者饮用含葡萄糖的饮料后至少8小时不吃东西后2小时测量个体的血糖。该测试可用于诊断糖尿病或前驱糖尿病
随机血浆葡萄糖测试 - 医生检查一个人的血糖,而不考虑个人何时可能吃了他或她的最后一餐。该测试以及症状评估用于诊断糖尿病但不用于糖尿病前期。

NDM的基因检测

单亲间断层测试:
需要来自胎儿或儿童以及父母双方的样本进行分析。感兴趣的染色体必​​须在申请表上注明。对于产前样本(仅):如果提供羊水(非汇合培养细胞)。​​[20]分别加入羊水并充电。此外,如果提供绒毛膜绒毛样品,将添加基因测试并单独收费。微卫星标记和聚合酶链反应用于感兴趣的染色体上,以测试亲本和儿童的DNA,以确定单亲二体的存在[20]。

胎儿宫内发育受限
Apgar评分是出生后测试婴儿身体状况并评估是否需要特殊医疗护理的测试。[21]

治疗
在许多情况下,新生儿糖尿病可以用口服磺脲类药物如格列本脲治疗。医生可能会下令进行基因检测,以确定从胰岛素到磺脲类药物的过渡是否适合患者。

从胰岛素注射到口服格列本脲治疗的转移似乎对大多数患者非常有效且安全。这说明了对某些单基因型糖尿病的分子理解如何导致儿童治疗的意外变化。这是药物基因组学方法如何以巨大的方式改善年轻糖尿病患者的生活质量的一个壮观的例子。

胰岛素治疗

长效胰岛素甘精胰岛素) - 一种通过降低血糖水平起作用的激素。它在注射后几小时开始工作,并持续工作24小时。它用于管理糖尿病患者的血糖。它被用于治疗成人1型和2型糖尿病以及6岁儿童的1型糖尿病。[22]
短效胰岛素(例如Novolin或Velosulin) - 与天然胰岛素的作用相似,需要长达30分钟,持续时间约为8小时,具体取决于使用的剂量。[23]
中间体胰岛素例如NPH胰岛素) - 通常与短效胰岛素一起服用。中效胰岛素在注射的第一个小时内开始活化,并进入持续7小时的峰值活动期。[24]

磺脲类

磺脲类药物:这种药物可以指示胰腺释放胰岛素并帮助身体细胞更好地使用胰岛素。这种药物可以降低A1C水平(AIC定义为前2-3个月后血糖的测量值)1-2%。[25]

预测
婴儿或成人NDM的结果在该疾病的携带者中具有不同的结果。在受影响的婴儿中,一些患有PNDM,而另一些患有糖尿病复发,其他患者可能经历永久性缓解。糖尿病可能会在患者的童年或成年期再次发生。据估计,新生儿糖尿病将是TNDM的约50%是一半的病例。[26] [26]

在新生儿阶段,预后取决于疾病的严重程度(脱水和酸中毒),也取决于诊断和治疗疾病的速度。相关的异常(例如子宫内不规则生长或舌头增大)可影响一个人的预后。[26]长期预后取决于人的代谢控制,这会影响糖尿病并发症的存在和并发症。[26]通过遗传分析可以确定预后,以找出疾病的遗传原因。通过适当的管理,整体健康和正常大脑发育的预后通常是好的。强烈建议患有NDM的人寻求其医疗保健提供者的预后。

最近的研究
NDM的临床试验

这篇研究文章题目是“ABBC8基因突变引起的新生儿糖尿病(NDM)男性婴儿中磺胺类药物治疗的成功转换和随访3年”[27]。这是一个关于从胰岛素治疗转变为磺胺类药物治疗的案例研究。 NDM不是由自身免疫机制引发的,但KATP敏感通道,KCNJ11,ABCC8和INS基因的突变是改变胰岛素治疗至磺胺类药物治疗的成功目标。[27]
简介:在这项研究中,一名两个月大的男性入住重症监护病房,因为他出现了糖尿病酮症酸中毒的迹象。其他症状包括,呼吸道感染,多刺,脱水,皮下脂肪减少,念珠菌粘液感染。婴儿的家族史对遗传重要的疾病是负面的,而最大的兄弟姐妹是健康的。[27]
实验:目前的治疗计划包括治疗酮症酸中毒,这是在入院时开始的。此外,给予皮下胰岛素(0.025-0.05单位/ kg / h)并调整至血糖曲线并且患者转变为血糖正常状态。 24小时后,开始口服胰岛素,继续用皮下短效胰岛素治疗,然后用中效胰岛素加2剂短效胰岛素治疗。对NDM进行遗传分析,并给出KCNJ11,ABCC8和INS基因的突变。序列分析显示,ABCC8基因患者外显子12中存在罕见的异源错义突变PF577L。这证实了由胰腺ATP敏感性钾通道的SUR1亚基中的杂合突变引起的NDM的诊断,因为他的父母的白细胞没有显示出这种突变的迹象。[27]
结果:从胰岛素治疗转为磺胺类药物是一种成功的治疗方法。这是目前用于治疗NDM的方案。[27]
讨论/结论:ABCC8基因产生SUR1蛋白亚基,与胰腺ATP敏感性钾通道相互作用。当通道打开时,释放大量胰岛素。 ABCC8中发生的突变与先天性高胰岛素血症和PNDM或TNDM相关。具有钾通道突变,用磺脲类方案和格列本脲改善其葡萄糖水平的患者在管理葡萄糖水平方面也显示出成功的结果。
2006年的一项研究表明,90%的KCNJ11突变患者能够顺利过渡到磺脲类药物治疗。[28]

另见
Type 1 Diabetes
Type 2 Diabetes

参考
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