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[资源] 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症 Lysosomal Acid Lipase Deficiency

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发表于 2019-3-7 00:00:21 | 显示全部楼层 |阅读模式

LAL-D具有常染色体隐性遗传模式。

溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(LAL缺乏症或LAL-D),也称为Wolman病,是一种常染色体隐性遗传性先天性代谢错误,导致机体不能产生足够的活性溶酶体酸性脂肪酶(LAL)。这种酶在分解体内脂肪物质(胆固醇酯和甘油三酯)中起着重要作用。[1]患有LAL缺乏症的婴儿,儿童和成人会出现一系列严重的健康问题。缺乏LAL酶可导致许多身体器官中的脂肪物质积聚,包括肝脏,脾脏,肠道,血管壁和其他重要器官。

极低水平的LAL酶导致LAL缺乏。 LAL缺乏通常影响出生后第一年的婴儿。在早发性疾病中肠道壁中脂肪的积累导致严重的消化问题,包括吸收不良,这是一种肠道不能从食物中吸收营养和热量的状况。由于这些消化系统并发症,受影响的婴儿通常不能以其预期的年龄(未能茁壮成长)生长和增重。随着疾病的进展,它可能导致危及生命的肝功能障碍或肝功能衰竭。[2]

直到2015年,没有治疗,很少有LAL-D婴儿在出生后第一年幸存。 2015年,一种酶替代疗法sebelipase alfa在美国和欧盟获得批准。该疗法于2016年在日本获得批准。

目录
1 分类和原因
2 症状和诊断
3 预防或筛查
4 管理
5 预后
6 流行病学
7 历史记录
8 研究方向
9 参考

分类和原因
溶酶体酸性脂肪酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传疾病。这是一种天生的新陈代谢错误导致溶酶体贮积病。[3]这种情况是由LIPA基因的突变引起的,LIPA基因是溶酶体脂肪酶蛋白(也称为溶酶体酸性脂肪酶或LAL)基因编码的原因,导致蛋白质正常功能丧失[2]。当LAL正常发挥作用时,它会将低密度脂蛋白颗粒中的胆固醇酯和甘油三酯分解成游离胆固醇和人体可以重复使用的游离脂肪酸;当LAL不起作用时,胆固醇酯和甘油三酯在肝脏,脾脏和其他器官中积聚。[3] [4]肠道壁和其他器官中脂肪的积累导致严重的消化问题,包括吸收不良,肠道不能吸收食物中的营养和热量,持续性和经常强烈呕吐,经常腹泻,恶臭和脂肪粪便(脂肪泻)和未能生长。[3]

当一个人在LIPA基因的两个拷贝中都有缺陷(突变)时,就会发生溶酶体脂肪酶缺乏症。患有LAL缺陷的人的每个父母携带一份有缺陷的LIPA基因。每次怀孕时,患有LAL缺乏影响的儿子或女儿的父母有1/4(25%)的机会患有另一个受影响的孩子。出生时LIPA基因缺陷的人不能产生足够量的LAL酶。[4]

症状和诊断
婴儿可能出现喂养困难,经常出现呕吐,腹泻,腹部肿胀,体重增加或体重减轻的情况。[3]

随着婴儿疾病的进展,肝脏中脂肪堆积的增加会导致其他并发症,包括皮肤和白色的黄色(黄疸)和持续的低烧。超声检查显示大约一半的LAL-D婴儿肾上腺中的白垩物质(钙化)积聚。[3] [5] LAL-D的并发症随着时间的推移而进展,最终导致危及生命的问题,例如极低水平的循环红细胞(严重贫血),肝功能障碍或衰竭,以及身体消瘦(恶病质)。[3]

年龄较大的儿童或成人通常会出现与其他疾病重叠的各种体征和症状。[4]他们可能有腹泻,胃痛,呕吐或生长不良,这是吸收不良的迹象。他们可能有胆管问题的迹象,如瘙痒,黄疸,粪便苍白或尿液较深。他们的粪便可能过于油腻。它们通常肝脏,肝脏疾病扩大,皮肤下可能有黄色的脂肪沉积,通常在眼睑周围。[3] [4]这种疾病通常在成人中未被诊断出来。[6]该人可能有过早发生心脏病或中风的病史。[3]

血液检查可能显示贫血,其脂质特征通常与患有更常见的家族性高胆固醇血症的人相似,包括总胆固醇升高,低密度脂蛋白胆固醇升高,高密度脂蛋白胆固醇降低和血清转氨酶升高[3]。

肝脏活检结果通常显示明亮的黄橙色,扩大的,含脂质的肝细胞和库普弗细胞,微泡和大泡脂肪变性,纤维化和肝硬化。[3]唯一的确定性检验是遗传,可以任意数量进行方式。[4]

预防或筛查
由于LAL缺乏是遗传性的,受影响个体的每个兄弟都有25%的机会在其母亲和父亲的LAL基因中发生病理性突变,50%的可能性仅在一个基因中发生病理性突变,25%没有病理突变的机会。如果已发现携带病理性突变的家庭成员,则可以对家庭成员进行基因检测,并对风险增加的妇女进行遗传产前诊断。[4]

管理
LAL缺乏症可以用sebelipase治疗,alfa是LAL的重组形式,于2015年在美国和欧盟批准。[7] [8] LAL病在欧盟的10,000人中影响<0.2 [8]。根据巴克莱分析师的估计,这种药物每年的定价约为375,000美元。[8]

通过静脉输注,每周一次给予在生命的前六个月疾病进展迅速的人。在疾病侵袭性较小的人群中,每隔一周给予一次。[9]

在药物批准之前,婴儿的治疗主要集中在减少特定的并发症,并在专门的中心提供。针对婴儿的特殊干预措施包括从乳房或普通瓶配方改为专门的低脂配方,静脉注射,感染抗生素和因肾上腺功能引起的类固醇替代治疗。[3]

在批准sebelipase alfa之前,他汀类药物用于LAL-D患者;他们帮助控制胆固醇,但似乎没有减缓肝脏损害;大多数患者都需要肝移植。[3]

预测
LAL缺乏的婴儿在出生后的头几周通常会出现疾病迹象,如果不治疗,由于多器官功能衰竭而在6-12个月内死亡。[3]年龄较大的儿童或患有LAL-D的成人可能仍未被诊断或被误诊,直到他们因心脏病发作或中风而死亡或突然死于肝功能衰竭。[3]第一个酶替代疗法于2015年获得批准。在这些临床试验中,9名婴儿被随访一年;其中6人的生活超过一年。[9]大龄儿童和成人随访36周。[9]

流行病学
根据种族和地理情况,流行率估计在1万到4万之间,在300,000之间;根据这些估计,该疾病可能未被诊断。根据对洛杉矶一个社区的研究,伊拉克或伊朗血统的犹太婴儿似乎风险最大,其中4200人中有1人患病。[3] [4]

历史
1956年,Moshe Wolman和另外两名医生一起发表了第一个案例研究,该案例研究了与密切相关的波斯犹太人所生的孩子的LAL缺乏症。 12年后,发表了一个关于一个大男孩的案例研究,结果证明是LAL-D的第一个案例研究。[3] [10] [11] [12]

LAL-D在历史上被称为2种不同的疾病:

Wolman病,出现在婴儿患者身上
胆固醇酯储存疾病,存在于儿科和成人患者中
大约在2010年,两种表现都被称为LAL-D,因为两者都是由于LAL酶的缺乏。[2]

2015年,一种酶替代疗法,即sebelipase alfa,在美国和欧盟被批准用于治疗人类LAL酶缺乏症。[13] 在批准该药物之前,截至2009年,世界上最年长的LAL-D幸存者分别为4岁和11岁; 他们都接受了造血干细胞治疗。[14]

研究方向
一些患有LAL-D的儿童进行了一项名为造血干细胞移植(HSCT)的实验性治疗,也称为骨髓移植,以防止疾病恶化。 数据稀少但存在严重并发症的高风险,包括死亡,移植物抗宿主病。[3]

参考
"Wolman disease". Genetics Home Reference. 2016-03-21. Retrieved 2016-03-25.
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Reiner &#381;, et al. Lysosomal acid lipase deficiency--an under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction. Atherosclerosis. 2014 Jul;235(1):21-30. Review. PMID 2479299. Free full text
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Burton, B. K.; et al. (September 10, 2015). "A Phase 3 Trial of Sebelipase Alfa in Lysosomal Acid Lipase Deficiency". New England Journal of Medicine. New England Journal of Medicine. 373 (11): 1010–1020. doi:10.1056/NEJMoa1501365. PMID 26352813.
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