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[资源] 亨廷顿舞蹈病 Huntington Disease

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鲜花(7) 鸡蛋(0)
发表于 2019-2-18 00:00:23 | 显示全部楼层 |阅读模式

具有核内含物(橙色)的中型多刺神经元(黄色)的编辑显微图像,其作为疾病过程的一部分出现,图像宽度为360μm

亨廷顿舞蹈病(HD),也称为亨廷顿舞蹈病,是一种遗传性疾病,导致脑细胞死亡。[4]最早的症状往往是情绪或心智能力的微妙问题。[1]通常会出现缺乏协调和步态不稳定的情况。[2]随着疾病的进展,不协调,不稳定的身体运动变得更加明显。[1]身体能力逐渐恶化,直到协调运动变得困难并且人无法说话。[1] [2]心理能力通常会下降为痴呆症。[3]人们之间的具体症状有所不同。[1]症状通常在30至50岁之间开始,但可以从任何年龄开始。[4] [3]这种疾病可能在每一代人的生命早期发展。[1]大约8%的病例在20岁之前开始,并且通常表现出与帕金森病更相似的症状。[3]有HD的人经常低估他们的问题程度。[1]

HD通常是遗传的,尽管高达10%的病例是由于新的突变造成的。[1]这种疾病是由一个名为Huntingtin的个体的两个拷贝中的任一个中的常染色体显性突变引起的。[4]这意味着受影响人的孩子通常有50%的机会继承这种疾病。[4]亨廷顿基因提供了一种叫做“亨廷顿蛋白”的蛋白质的遗传信息。[1]编码亨廷顿蛋白的基因中CAG(胞嘧啶 - 腺嘌呤 - 鸟嘌呤)三联体重复序列的扩增导致蛋白质异常,通过尚未完全了解的机制逐渐损害大脑中的细胞[4]。通过基因检测进行诊断,无论症状是否存在,都可以随时进行。[5]这一事实引发了一些道德争论:一个人被认为足够成熟以选择测试的年龄;父母是否有权让孩子接受检查;并管理机密性和测试结果的披露。[2]

HD无法治愈。[4]疾病的后期需要全日制护理。[2]治疗可以缓解一些症状,有些可以改善生活质量。[3]治疗运动问题的最佳证据是丁苯那嗪。[3]HD影响了10万欧洲人后裔中的4到15人。[1] [3]在日本很少见,而非洲的发生率不明。[3]这种疾病同样影响男性和女性。[3]肺炎,心脏病和跌倒造成的身体伤害等并发症会降低预期寿命。[3]在大约9%的病例中,自杀是导致死亡的原因。[3]死亡通常发生在首次发现疾病后的15至20年。[4]

这种疾病的第一个可能的描述是在1841年由查尔斯奥斯卡沃特斯。[7]这种情况在1872年由医生乔治·亨廷顿(George Huntington)进一步详细描述,并以此命名。[7]遗传基础是由遗传病基金会领导的国际合作努力于1993年发现的。[8] [9]研究和支持组织在20世纪60年代末开始形成,以提高公众意识,为个人及其家庭提供支持,并促进研究。[9] [10]目前的研究方向包括确定疾病的确切机制,改进动物模型以辅助研究,测试治疗症状或减缓疾病进展的药物,以及研究干细胞治疗等程序,目的是修复由这种疾病。[8]

目录
1 症状和体征
2 遗传学
2.1 基因突变
2.2 继承
3 机制
3.1 Huntingtin功能
3.2 细胞变化
3.3 宏观变化
3.4 转录失调
4 诊断
4.1 临床
4.2 预测性基因检测
4.3 植入前遗传学诊断
4.4 产前检查
4.5 鉴别诊断
5 管理
5.1 治疗
5.2 药物治疗
5.3 教育
6 预后
7 流行病学
8 历史
9 社会与文化
9.1 伦理
9.2 支持组织
10 研究方向
10.1 减少亨廷顿蛋白的产量
10.2 提高细胞存活率
10.3 神经元替代
10.4 临床试验
11 参考

体征和症状
报告亨廷顿病的行为症状率[11]

亨廷顿氏病的症状在35至44岁之间最常见,但它们可以从婴儿到老年的任何年龄开始。[12] [13]在早期阶段,人格,认知和身体技能都有微妙的变化。[12]身体症状通常是首先被注意到的,因为认知和行为症状[14]通常不够严重,不能在早期阶段自行识别。[12]几乎所有患有亨廷顿病的人最终都表现出相似的身体症状,但认知和行为症状的发作,进展和程度在个体之间存在显着差异[15] [16]。

最具特征的初始身体症状是生涩,随机和无法控制的运动,称为舞蹈病。[12]舞蹈病可能最初表现为一般的不安,小的无意引发或未完成的运动,缺乏协调或眼球运动减慢。[12]这些轻微的运动异常通常发生在运动功能障碍的更明显迹象之前至少三年。[15]随着疾病的进展,出现僵硬,扭动或异常姿势等症状的明显表现。[12]这些迹象表明大脑中负责运动的系统受到了影响。[17]精神运动功能变得越来越受损,因此任何需要肌肉控制的动作都会受到影响。常见的后果是身体不稳定,面部表情异常,咀嚼,吞咽和说话困难。[12]饮食困难通常会导致体重减轻,并可能导致营养不良。[18] [19]睡眠障碍也是相关症状。[20]少年HD与这些症状的不同之处在于它通常进展得更快并且舞蹈短暂地表现出来,如果有的话,以僵硬为主要症状。癫痫发作也是这种形式的HD的常见症状。[12]

认知能力逐渐受损。[17]特别受影响的是执行功能,包括计划,认知灵活性,抽象思维,规则获取,启动适当的行动,以及抑制不当行为。[17]随着疾病的进展,往往会出现记忆缺陷。报告的损伤范围从短期记忆缺陷到长期记忆困难,包括偶发性记忆(记忆一个人的生命),程序性(记忆身体如何进行活动)和工作记忆。[17]随着时间的推移,认知问题往​​往会恶化,最终导致痴呆。[17]这种缺陷模式被称为皮质下痴呆综合征,以区别于皮质痴呆的典型效应,例如皮质痴呆。阿尔茨海默病[17]

报告的神经精神症状表现为焦虑,抑郁,情绪减弱(情绪迟钝),自我中心主义,攻击性和强迫行为,后者可导致或加重成瘾,包括酗酒,赌博和性欲亢进。[11]还发现了识别其他人否定表达的困难。[17]这些症状的患病率在研究之间差异很大,估计精神疾病终生患病率在33%至76%之间[11]。对于许多患者及其家属而言,这些症状是该疾病最令人痛苦的方面,往往影响日常功能并构成制度化的原因。[11]自杀念头和自杀企图比一般人群更常见。[12]个人通常会减少对舞蹈病,认知和情绪障碍的认识。[21]

突变体亨廷顿在整个身体中表达并且与外周组织中的异常相关,所述外周组织中的异常由脑外的这种表达引起。这些异常包括肌肉萎缩,心力衰竭,葡萄糖耐量降低,体重减轻,骨质疏松症和睾丸萎缩[22]。

遗传学
所有人都有两个拷贝的亨廷顿基因(HTT),它编码亨廷顿蛋白(HTT)。该基因也被称为HD和IT15,代表“有趣的成绩单15”。该基因的一部分是称为三核苷酸重复的重复部分,其在个体之间的长度不同并且可以改变世代之间的长度。如果重复存在于健康基因中,则动态突变可能增加重复计数并导致缺陷基因。当该重复区段的长度达到一定阈值时,它产生蛋白质的改变形式,称为突变体亨廷顿蛋白(mHTT)。这些蛋白质的不同功能是病理变化的原因,其反过来引起疾病症状。亨廷顿舞蹈病突变在遗传上占主导地位且几乎完全渗透:一个人的HTT等位基因突变导致疾病。它不是根据性别遗传的,但基因重复部分的长度及其严重程度可能受到受影响父母性别的影响。[12]

遗传突变
HD是几种三核苷酸重复疾病之一,其由基因重复部分的长度超过正常范围引起。[12] HTT基因位于染色体4 [12]的短臂上,位于4p16.3。 HTT含有三个DNA碱基序列 - 胞嘧啶 - 腺嘌呤 - 鸟嘌呤(CAG) - 重复多次(即... CAGCAGCAG ...),称为三核苷酸重复。[12] CAG是氨基酸谷氨酰胺的3字母遗传密码(密码子),因此它们中的一系列导致产生称为聚谷氨酰胺(或polyQ道)的谷氨酰胺链,以及该基因的重复部分, PolyQ地区。[23]

三核苷酸重复的分类和由此产生的疾病状态取决于CAG重复的数量[12]

通常,人们在polyQ区域中具有少于36个重复的谷氨酰胺,这导致产生细胞质蛋白Huntingtin。[12]然而,36个或更多个谷氨酰胺的序列导致产生具有不同特征的蛋白质。[12]这种被称为突变亨廷顿蛋白(mHTT)的改变形式增加了某些类型神经元的衰变速率。大脑区域具有不同的数量并依赖于这些类型的神经元,并因此受到影响。[12]通常,CAG重复的数量与该过程受影响的程度有关,并且占症状发作年龄变化的约60%。剩下的变异归因于环境和其他改变HD机制的基因。[12] 36-39次重复导致疾病的外显率降低,发病时间晚得多,症状进展缓慢。在某些情况下,发病可能已经很晚,症状从未被注意到。[12]由于具有非常大的重复计数,HD具有完全的外显率并且可以在20岁时发生,此时它被称为少年HD,动力学刚性或Westphal变体HD。这约占HD运营商的7%。[24]

遗产
图表显示携带该基因的父亲和未受影响的母亲导致他们的一些后代受到影响;受影响的人也会受到一些受影响的后代的影响;那些未受影响的人没有受影响的后代


亨廷顿氏病以常染色体显性遗传方式遗传。每个后代遗传受影响基因的概率为50%。遗传与性别无关,表型不会遗传。
亨廷顿氏病具有常染色体显性遗传,这意味着受影响的个体通常从受影响的亲本遗传一个具有扩增的三核苷酸重复序列(突变等位基因)的基因拷贝。[12]由于突变的外显率非常高,那些具有突变的基因拷贝的人将患有该疾病。在这种类型的遗传模式中,受影响个体的每个后代具有50%的遗传突变等位基因的风险,因此受到该疾病的影响(见图)。这种可能性与性别无关。[25]

超过28的三核苷酸CAG重复在复制期间是不稳定的,并且这种不稳定性随着存在的重复数量而增加。[12]这通常导致新的扩展,因为世代通过(动态突变)而不是复制三核苷酸重复的精确拷贝。[12]这导致重复次数在连续世代中发生变化,使得具有“中间”重复数(28-35)或“减少外显率”(36-40)的未受影响的亲本可以传递基因的拷贝。随着产生完全渗透性HD的重复次数的增加。[12]连续世代中重复次数的增加(以及因此早期发病年龄和疾病严重程度)被称为遗传预期。[12]精子发生的不稳定性大于卵子发生; [12]母系遗传的等位基因通常具有相似的重复长度,而父系遗传的等位基因长度增加的可能性更高。[12] [26]亨廷顿氏病很少由新突变引起,其中父母都没有超过36个CAG重复序列。[27]

在父母双方都有扩展的HD基因的罕见情况下,风险增加到75%,当父母任何一方有两个扩展副本时,风险是100%(所有儿童都会受到影响)。受影响的两个基因的个体很少见。有一段时间,HD被认为是唯一一种拥有第二个突变基因不会影响症状和进展的疾病[28],但后来发现它可以影响表型和进展速度。[12] [29]

机制
亨廷顿蛋白与100多种其他蛋白质相互作用,似乎具有多种生物学功能。[30]这种突变蛋白的行为尚不完全清楚,但它对某些细胞类型有毒,特别是在大脑中。早期损伤在纹状体中最明显,但随着疾病的进展,大脑的其他区域也受到更明显的影响。早期症状可归因于纹状体的功能及其皮质连接 - 即对运动,情绪和更高认知功能的控制。[12] DNA甲基化似乎也在HD中发生了变化。[31]

亨廷顿功能
另见:Huntingtin
HTT在所有细胞中表达。最高浓度存在于大脑和睾丸中,肝脏,心脏和肺中含量适中[12]。 HTT在人体中的功能尚不清楚。它与参与转录,细胞信号传导和细胞内转运的蛋白质相互作用[12] [32]。在经过遗传修饰以显示HD的动物中,已经发现了HTT的几种功能。[33]在这些动物中,HTT对于胚胎发育很重要,因为它的缺失与胚胎死亡有关。 Caspase是一种在催化细胞凋亡中起作用的酶,被认为通过破坏泛素 - 蛋白酶系统被突变基因激活。它还可作为抗细胞凋亡剂,阻止程序性细胞死亡,并控制脑源性神经营养因子的产生,这种蛋白质可保护神经元并在神经发生过程中调节其产生。 HTT还促进囊泡运输和突触传递,并控制神经元基因转录。[33]如果HTT的表达增加并且产生更多的HTT,则脑细胞存活率提高并且mHTT的作用降低,而当HTT的表达降低时,所得特征更典型地存在mHTT [33]。据认为,该疾病不是由HTT产生不足引起的,而是由于体内mHTT毒性功能的增加引起的。[12]

细胞变化
神经元的近视图有一个大的中央核心,有几根卷须分支出来,其中一些分支再次分支,其核心包含约四分之一直径的橙色斑点


由HD引起的包含(染成橙色)的神经元的显微镜图像,图像宽度250μm
有多种细胞变化,mHTT的毒性功能可能通过这些变化表现并产生HD病理。[34] [35]在其突变体(即聚谷氨酰胺扩展的)形式中,蛋白质更容易裂解,从而产生含有聚谷氨酰胺扩增的较短片段。[34]这些蛋白质片段倾向于发生错误折叠和聚集,产生纤维状聚集体,其中来自多种蛋白质的非天然多聚谷氨酰胺β-链通过氢键结合在一起。[36]这些聚集体具有与其他蛋白质沉积疾病相同的基本交叉β淀粉样蛋白结构。随着时间的推移,聚集体积聚在细胞内形成包涵体,最终干扰神经元功能。[34] [36]神经元内含物发生间接干扰。已在细胞核和细胞质中发现包涵体。[34]大脑细胞中的包涵体是最早的病理变化之一,一些实验发现它们对细胞有毒,但其他实验表明,它们可能形成身体防御机制的一部分,有助于保护细胞。 [34]

已经鉴定了mHTT可能导致细胞死亡的几种途径。这些包括:对伴侣蛋白的影响,这有助于折叠蛋白质并去除错误折叠的蛋白质;与半胱天冬酶的相互作用,其在去除细胞的过程中起作用;谷氨酰胺对神经细胞的毒性作用;细胞内能量产生受损;和对基因表达的影响。[36] [37]

解释HD可能破坏细胞功能的另一种方式的另一种理论认为,纹状体细胞中线粒体的损​​伤是至关重要的(已发现许多关于线粒体代谢缺陷的报道)。已发现突变亨廷顿蛋白在线粒体功能障碍中起关键作用。[38]线粒体电子传递的损害可导致更高水平的氧化应激和活性氧物质的释放。[39]

改变的亨廷顿蛋白与神经元中的许多蛋白质的相互作用导致谷氨酰胺的易感性增加,谷氨酰胺大量被发现是兴奋毒素。 兴奋毒素可能会对许多细胞结构造成损害。 虽然谷氨酰胺的含量不是很高,但据推测,由于脆弱性增加,即使是正常量的谷氨酰胺也会引起兴奋毒素的表达。[36]

宏观变化
大脑和部分脊髓的侧视图,大脑的前部是左侧,中间是橙色和紫色的质量,大约是整个大脑的四分之一,紫色质量大部分与橙色和 有一个臂从最左边的区域开始,形成一个螺旋状的一点点,逐渐变细并在主体下方的结节中结束


早期亨廷顿病 - 纹状体中受损最严重的区域(以紫色显示)
HD影响整个大脑,但某些区域比其他区域更脆弱。最显着的早期效应是在基底神经节的一部分,称为neostriatum,由尾状核和壳核组成。[12]其他受影响的区域包括黑质,大脑皮质的第3,5和6层,海马,小脑的purkinje细胞,下丘脑的侧管和核丘脑的部分[12]。这些区域根据它们的结构和它们所包含的神经元类型而受到影响,随着它们失去细胞而减小尺寸。[12]纹状体多刺神经元是最脆弱的,尤其是向外侧苍白球突出的突起,中间神经元和投射到内部苍白球的刺状细胞受影响较小。[12] [40] HD还会导致星形胶质细胞的异常增加和大脑免疫细胞小胶质细胞的激活。[41]

基底神经节 - 在早期HD中最显着影响的大脑部分 - 在运动和行为控制中起关键作用。它们的功能尚未完全理解,但目前的理论认为它们是认知执行系统[17]和运动电路[42]的一部分。基底神经节通常会抑制产生特定运动的大量电路。为了启动特定的运动,大脑皮层向基底神经节发送信号,导致抑制被释放。基底神经节的损伤可导致抑制的释放或恢复不稳定和不受控制,这导致无意中启动运动或运动的笨拙开始,或者在其预期完成之前或之后停止运动。对该区域的累积损害导致与HD相关的特征性不稳定运动。[42]与HD相关的自发和不稳定的身体运动被归类为一种运动性构音障碍。由于基底神经节无法抑制运动,受其影响的个体将不可避免地经历减少产生言语和吞咽食物和液体的能力(吞咽困难)。[43]

转录失调
CREB结合蛋白(CBP)是一种转录共调节因子,对细胞功能至关重要,因为它作为大量启动子的共激活因子,可激活基因转录生存途径。[37]此外,形成CBP的氨基酸包括18条谷氨酸的条带。因此,CBP上的谷氨酰胺直接与HTT链上增加的谷氨酰胺数相互作用,CBP被拉离其核旁的典型位置。[44]具体而言,CBP含有乙酰转移酶结构域,HTT通过其含聚谷氨酰胺的结构域与之结合。[45]患有亨廷顿病的人的尸检大脑也被发现具有令人难以置信的减少的CBP量。[44]此外,当CBP过表达时,多聚谷氨酰胺诱导的死亡减少,进一步证明CBP在亨廷顿病和神经元中起重要作用。[37]

诊断
HD的发病的医学诊断可以在出现对疾病特异的身体症状之后进行。[12]如果没有HD家族史,基因检测可用于确认身体诊断。甚至在症状出现之前,基因检测可以确认个体或胚胎是否携带导致疾病的HTT基因中三核苷酸重复的扩展拷贝。遗传咨询可用于在整个测试过程中提供建议和指导,以及确诊的影响。这些影响包括对个人心理,职业,计划生育决策,亲属和人际关系的影响。尽管有症状前测试,但只有5%有继承HD风险的人选择这样做。[12]

临床
大脑的横截面显示起伏的组织,它们之间有间隙,有两个大的间隙围绕中心均匀分布


来自HD患者的MR脑扫描的冠状切片,显示尾状核头部萎缩,侧脑室额角增大(脑积水,真空性脑积水)和全身性皮质萎缩[46]
身体检查,有时结合心理检查,可以确定疾病的发作是否已经开始。[12]身体任何部位的过度无意移动往往是寻求医疗咨询的原因。如果它们是突然的并且具有随机的时间和分布,则它们建议诊断为HD。认知或行为症状很少是诊断出的第一个症状;它们通常只是在后见之明或进一步发展时才被认可。疾病进展的程度可以使用统一的亨廷顿氏病评定量表来衡量,该量表提供基于运动,行为,认知和功能评估的整体评分系统。[47] [48]医学成像,如计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI),可以显示疾病早期尾状核的萎缩,如右图所示,但这些变化本身并不能诊断为HD。在疾病的晚期阶段可以看到脑萎缩。功能性神经影像学技术,如功能性磁共振成像(fMRI)和正电子发射断层扫描(PET),可以显示身体症状发作前大脑活动的变化,但它们是实验工具,不用于临床。[12]

预测性基因检测
由于HD遵循常染色体显性遗传模式,因此有继承风险的个体寻求诊断的动机很强。 HD的基因检测包括血液检测,该检测计算每个HTT等位基因中CAG重复的数量。[49]截止日期如下:

40个或更多CAG重复:完全外显率等位基因(FPA)。[50] “阳性测试”或“阳性结果”通常指的是这种情况。阳性结果不被认为是诊断,因为它可能在症状开始前数十年获得。然而,阴性测试意味着个体不携带基因的扩展拷贝并且不会发展HD。[12]该测试将告诉一个人,如果他们的风险高达100%或被消除,他们最初有50%的机会继承这种疾病。对疾病进行阳性检测的人将在其一生中的某个时间发生HD,前提是他或她的寿命足以让疾病出现。[12]
36至39次重复:不完全或减少的外显率等位基因(RPA)。它可能会导致症状,通常在成年后期。[50]患有RPA的人在65岁时有症状的最大风险为60%,在75岁时有70%的症状风险。[50]
27至35个重复:中间等位基因(IA)或大的正常等位基因。它与受试个体中的症状性疾病无关,但可能会在进一步遗传后扩大,从而为后代提供症状。[50]
26次或更少重复:与HD无关。[50]
在症状出现之前进行测试是一项改变生活的事件,也是一项非常个人化的决定。[12]选择HD测试的主要原因是为了帮助做出职业和家庭决定。[12]在1993年以前,没有一个可供个人学习的测试,如果他们携带亨廷顿氏基因。当时的调查显示,50-70%的有风险的人会对接受测试感兴趣,但由于提供了预测测试,因此选择测试的次数要少得多。[51]超过95%有继承HD风险的人不进行检测,主要是因为没有治疗。[12]一个关键问题是,与阳性结果的影响相比,个体在不知道自己最终是否会发展HD时会感到焦虑。[12]无论结果如何,测试后两年的压力水平都会降低,但在测试结果为阳性后,自杀风险会增加。[12]被发现没有遗传疾病的个人可能会因受影响的家庭成员而感到幸存。[12]在考虑测试时考虑的其他因素包括歧视的可能性和阳性结果的影响,这通常意味着父母有受影响的基因,并且个体的兄弟姐妹将有继承它的风险。[12]在一项研究中,46%的亨廷顿氏病患者存在遗传歧视。个人关系中的比率高于健康保险或雇佣关系。[52]房屋署的遗传咨询可以为初步决策提供信息,建议和支持,如果选择的话,可以在测试过程的所有阶段提供。[53]由于这项测试的意义,希望接受检测的患者必须完成三个咨询会议,提供有关亨廷顿氏病的信息。[54]

关于HD基因检测使用的咨询和指南已成为其他遗传性疾病的模型,如常染色体显性遗传性小脑性共济失调[12] [55] [56]。 HD的症状前测试还影响了其他疾病的检测,包括多囊肾病,家族性阿尔茨海默病和乳腺癌等遗传变异。[55]欧洲分子遗传学质量网络已经发布了针对该疾病的分子遗传学检测的年度外部质量评估方案,并制定了HD基因检测的最佳实践指南,以帮助测试和报告结果。[57]

植入前遗传学诊断
使用体外受精产生的胚胎可以使用植入前遗传学诊断(PGD)对HD进行遗传学测试。这种技术,其中一个或两个细胞从典型的4-至8细胞胚胎中提取,然后测试遗传异常,然后可用于确保不植入受HD基因影响的胚胎,因此任何后代都不会遗传这种病。一些形式的植入前遗传学诊断 - 不公开或排除测试 - 允许有风险的人在没有暴露他们自己的父母基因型的情况下拥有无HD的后代,没有提供关于他们自己是否注定要发展HD的信息。在排除测试中,将胚胎的DNA与亲本和祖父母的DNA进行比较,以避免来自受影响的祖父母的含有HD基因的染色体区域的遗传。在非公开测试中,只有无病胚胎在子宫中被替换,而父母的基因型和HD的父母风险从未被公开过。[58] [59]

产前检查
还可以使用通过绒毛膜绒毛取样获得的胎儿遗传物质,在子宫中获得胚胎或胎儿的产前诊断。如果怀孕在14-18周内进一步进行,则可以进行羊膜穿刺术。该程序着眼于婴儿周围的羊水,以获得HD突变的指标。[60]这也可以与排除测试配对以避免公开亲本基因型。当父母被诊断患有HD,当他们进行基因检测显示HTT基因的扩增,或者他们有50%的遗传疾病的机会时,可以进行产前检测。可以向父母提供有关其选择的咨询,包括终止妊娠,以及确定基因的儿童的困难。[61] [62]

此外,在受影响的男性伴侣的高危妊娠中,可以通过在怀孕6至12周之间分析从母亲采集的血液样本中的无细胞胎儿DNA(通过静脉穿刺)来进行非侵入性产前诊断。 [50]它没有与手术有关的流产风险(除了针头污染)。[50]

鉴别诊断
基于典型症状和家族病史的大约99%的HD诊断通过基因检测确认具有导致HD的扩增的三核苷酸重复。其余大多数被称为HD样(HDL)综合症。[12] [63]大多数HDL疾病的原因尚不清楚,但已知原因的原因是朊病毒蛋白基因(HDL1),junctophilin 3基因(HDL2)突变,这是一个隐性遗传的未知基因(HDL3仅在两个家族中发现并且很差) (编辑)和编码TATA盒结合蛋白(SCA17,有时称为HDL4)的基因。其他可被误诊为HD的常染色体显性疾病是牙本质 - 苍白球萎缩和神经铁蛋白病。还有类似散发性HD病例的常染色体隐性遗传疾病。这些包括舞蹈病棘皮症和泛酸激酶相关的神经变性。这种类型的X连锁疾病是McLeod综合征。[63]

管理
图中显示了19个碳,27个氢,3个氧和1个氮原子键合在一起


丁苯那嗪的化学结构,一种用于治疗HD中舞蹈病的批准化合物
HD无法治愈,但有一些治疗方法可以减轻某些症状的严重程度。[64]对于许多这些治疗方法,确认其治疗HD症状的有效性的证据是不完整的。[12] [65]随着疾病的进展,照顾自己的能力下降,精心管理的多学科护理变得越来越必要。[12]虽然有关运动和治疗的研究相对较少,有助于恢复HD的认知症状,但有一些证据表明物理治疗,职业治疗和言语治疗的有效性。[12]已发现咖啡因摄入量与亨廷顿病早期发病年龄之间存在关联[66] [67],但由于这一发现是基于回顾性问卷调查数据而非盲法,随机试验或病例对照研究,因此这项工作是指导生活方式决定的基础薄弱。[68]

治疗
由于吞咽困难和其他肌肉不协调导致的体重减轻和饮食困难很常见,因此随着疾病的发展,营养管理变得越来越重要。[12]增稠剂可以添加到液体中,因为较厚的液体更容易吞咽更安全。[12]提醒受影响的人慢慢进食并将较小的食物放入口中也可能有助于防止窒息。[12]如果进食变得太危险或不舒服,可以选择使用经皮内窥镜胃造口术。这是一种喂食管,通过腹部永久性地连接到胃中,这降低了吸食食物的风险,并提供了更好的营养管理。[69]建议有具有亨廷顿病经验的语言病理学家进行评估和管理。[12]

患有亨廷顿病的人可能会看到物理治疗师采用非侵入性和非药物治疗的方式来控制身体症状。物理治疗师可以实施跌倒风险评估和预防,以及加强,伸展和心血管锻炼。可以适当地规定助行器。物理治疗师还规定了呼吸练习和气道清除技术以及呼吸问题的发展。[70]欧洲HD网络已经制定了亨廷顿病的物理治疗共识指南。[70]早期康复干预的目标是预防功能丧失。在疾病的早期到中期参与康复计划可能是有益的,因为它转化为运动和功能表现的长期维持。晚期康复旨在弥补运动和功能损失。[71]对于长期独立管理,治疗师可以为适当的人制定家庭锻炼计划。[72]

此外,越来越多患有亨廷顿病的人正转向姑息治疗,旨在通过治疗症状和严重疾病的压力,以及其他治疗方法来改善生活质量。[73]

药物
Tetrabenazine于2000年被批准用于治疗欧盟亨廷顿病的舞蹈病,并于2008年在美国进行治疗。[74]其他有助于减少舞蹈病的药物包括精神抑制药和苯二氮卓类药物[13]。金刚烷胺或雷米酰胺等化合物仍在研究中,但已显示出初步的阳性结果。[12]运动障碍和僵硬,特别是在少年病例中,可以用抗帕金森病药物治疗,肌阵挛性运动过度可以用丙戊酸治疗[13]。

精神症状可以用类似于一般人群使用的药物治疗。[12] [65]选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和米氮平已被推荐用于抑郁症,而非典型抗精神病药物被推荐用于精神病和行为问题。[65]建议进行专科神经精神输入,因为人们可能需要多种药物联合治疗长期治疗。[12]

教育
遗传或有继承HD风险的个人和整个社会的家庭拥有几代HD的经验,但可能没有意识到最近在理解疾病和基因检测可用性方面的突破。遗传咨询通过更新他们的知识,寻求消除他们可能拥有的任何毫无根据的信念,帮助他们考虑未来的选择和计划,使这些人受益。还包括有关计划生育选择,护理管理和其他考虑因素的信息。[12] [75]

预测
三核苷酸重复的长度占年龄症状的变异的60%和它们进展的速率。较长的重复导致较早的发病年龄和较快的症状进展。[12] [76]超过60次重复的个体通常在20岁之前发病,而重复次数少于40次的个体可能不会出现明显的症状。[77]剩下的变异是由于环境因素和影响疾病机制的其他基因。[12]

在出现明显症状后,HD的预期寿命通常约为20年。[12]大多数危及生命的并发症是由肌肉协调引起的,并且在较小程度上是由认知功能下降引起的行为改变。最大的风险是肺炎,导致HD患者死亡的三分之一。由于同步运动的能力恶化,清除肺部的困难以及吸入食物或饮料的风险增加都会增加患肺炎的风险。第二大风险是心脏病,导致HD患者死亡的几乎四分之一。[12]自杀是导致死亡的第三大原因,其中7.3%的人有自己的生命,高达27%的人试图这样做。尚不清楚自杀念头在多大程度上受到行为症状的影响,因为它们意味着患者希望避免疾病的后期阶段。[78] [79] [80]其他相关风险包括窒息,跌倒造成的身体伤害和营养不良。[12]

流行病学
亨廷顿氏病的晚期发病意味着它通常不会影响生殖。[12]世界范围内HD的流行率为每10万人5-10例,[81] [82]但由于种族,当地移民和过去的移民模式,地理位置差别很大。[12]男性和女性的患病率相似。西欧人后裔的发生率最高,平均每10万人中有7人,而世界其他地区则较低;例如,每百万亚洲和非洲人后裔中就有一人。 2013年对英国1990年至2010年亨廷顿病患病率的流行病学研究发现,英国的平均流行率为每10万人12.3。[12] [83]此外,一些局部地区的流行率远高于其地区平均水平。[12]其中发病率最高的是委内瑞拉马拉开波湖地区的孤立人口,其中HD影响每10万人中有700人。[12] [84]塔斯马尼亚以及苏格兰,威尔士和瑞典的特定地区也发现了其他高度本地化的地区。[80]在某些情况下,由于当地的创始人效应,载体进入地理隔离区域的历史迁移,流行率增加。[80] [85]其中一些携带者已经使用谱系学研究追溯了数百年。[80]遗传单倍型也可以为流行的地理变异提供线索。[80] [86]相反,冰岛的流行率相当低,每10万人中有1人,尽管事实上冰岛人是斯堪的纳维亚半岛早期日曼部落的后裔,这也是瑞典人的后裔;所有案件,除了一个可以追溯到近两个世纪的案件,这些案件来自一对生活在19世纪初的夫妇的后代。[87]芬兰的发病率也很低,每10万人中只有2.2人。[88]

在发现基因检测之前,统计数据只能包括基于身体症状和HD家族史的临床诊断,不包括那些在诊断前死于其他原因的人。这些案件现在可以包括在统计数据中;而且,随着测试变得更加广泛,对疾病的患病率和发病率的估计可能会增加。[80] [89]

历史
右边是一个穿着西装和领带的年轻人,下巴上留着小胡子和一撮头发; 左边是医学期刊“医学和外科记者”的上半部分


1872年,乔治·亨廷顿(George Huntington)在他22岁时的第一篇论文“论语”(Chorea)中描述了这种疾病。[90]
尽管亨廷顿氏症至少在中世纪以来一直被认为是一种疾病,但直到最近才引起了人们的关注。随着对疾病的理解发生变化,亨廷顿氏在整个历史中被赋予了不同的名称。 HD最初被称为“舞蹈病”,用于与疾病相关的生涩舞蹈运动,HD也被称为“遗传性舞蹈病”和“慢性进行性舞蹈病”。[91]第一次明确提到HD是在查尔斯·奥斯卡·沃特斯(Charles Oscar Waters)写的一封信中,该书在1842年第一版Robley Dunglison的医学实践中发表。沃特斯描述了“一种舞蹈病的形式,粗俗地称为谣言”,包括对舞蹈病的准确描述,进展,以及疾病的强烈遗传。[92] 1846年,查尔斯戈尔曼观察到局部地区似乎发生了更高的患病率。[92]独立于戈尔曼和沃特斯,费城杰斐逊医学院的Dunglison学生,[93]约翰克里斯蒂安隆德也在1860年早期描述。[92]他特别指出,在挪威僻静的山谷Setesdalen,痴呆症患病率很高,与家庭中出现的抽搐运动障碍有关。[94]

1872年乔治·亨廷顿(George Huntington)首次对这种疾病进行了详尽的描述。通过检查几代家庭表现出相似症状的综合病史,他意识到他们的病情必须联系起来;他将他对疾病的详细而准确的定义作为他的第一篇论文。亨廷顿在孟德尔遗传科学家重新发现之前几年描述了常染色体显性遗传的确切遗传模式。

“它的遗传性质。当父母中的一方或两方表现出疾病的表现时......一个或多个后代几乎总是患上这种疾病......但是,如果这些孩子在没有它的情况下度过了生命,线索坏了,原始振动器的孙子孙女可以放心,他们没有患病。“[90] [95]

威廉·奥斯勒爵士一般都对这种疾病和舞蹈病感兴趣,亨廷顿的论文给人留下了深刻的印象,他说:“在医学史上,几乎没有一种情况可以更精确,更具图形或更简洁地描述疾病。” [92] [96]奥斯勒对HD的持续兴趣,加上他在医学领域的影响力,有助于在整个医学界迅速传播对这种疾病的认识和知识。[92]欧洲科学家表现出极大的兴趣,包括LouisThéophileJosephLandouzy,Désiré-Magloire Bourneville,Camillo Golgi和Joseph Jules Dejerine,直到本世纪末,HD的大部分研究都源于欧洲。[92]到19世纪末,有关HD的研究和报告已在许多国家发表,该疾病被认为是一种世界性疾病。[92]

在20世纪之交重新发现孟德尔遗传期间,HD暂时用作常染色体显性遗传的一个例子。[92]英国生物学家威廉·贝特森利用受影响家庭的谱系来确定HD具有常染色体显性遗传模式。[93]强大的遗传模式促使包括Smith Ely Jelliffe在内的一些研究人员试图追踪和连接先前研究的家庭成员。[92] Jelliffe收集了纽约各地的信息,并发表了几篇关于新英格兰HD的家谱的文章。[97] Jelliffe的研究引起了他的大学朋友查尔斯达文波特的兴趣,后者委托Elizabeth Muncey在美国东海岸进行第一次有HD家庭的实地研究,并建立他们的血统。[98]达文波特使用这些信息记录了可变的发病年龄和HD的症状范围;他声称,美国大部分HD病例都可以追溯到少数人。[98]这项研究于1932年由P. R. Vessie进一步修订,他推广了这样的观点,即1630年离开英格兰的三兄弟前往波士顿是美国HD的祖先。[99]声称最早的祖先已经建立并且Muncey,Davenport和Vessie的工作的优生偏见导致了对HD的误解和偏见。[93] Muncey和Davenport也普及了这样一种观点,即过去一些HD患者可能被神灵或巫术受害者所拥有,有时被社会所回避或流放。[100] [101]这个想法尚未得到证实。研究人员发现了相反的证据;例如,George Huntington研究的家庭社区公开接纳那些表现出HD症状的人。[93] [100]

1968年遗传性疾病基金会(HDF)由位于加利福尼亚州洛杉矶的精神分析师米尔顿·韦克斯勒(Milton Wexler)创建,他的妻子Leonore Sabin在那年早些时候被亨廷顿病诊断出来,因此寻找这种病症的原因得到了相当大的改善。 。[102]韦克斯勒的妻子的三兄弟也患有这种疾病。该基金会参与了亨廷顿病合作研究项目中100多名科学家的招募工作,他们在10年的时间里找到了负责任的基因。

由于HDF,正在进行的美国 - 委内瑞拉亨廷顿疾病协作研究项目于1979年启动,并在1983年发现了一个重大突破,发现了因果基因的大致位置。[85]这是一项广泛研究的结果,该研究的重点是两个孤立的委内瑞拉村庄Barranquitas和Lagunetas的人口,这些村庄的流行率异常高。它涉及超过18,000人 - 大部分来自一个大家庭。

除其他创新外,该项目还开发了DNA标记方法,这是使人类基因组计划成为可能的重要步骤。[103] 1993年,该研究小组在4p16.3 [104]分离了精确的因果基因,使其成为第一个使用遗传连锁分析发现的常染色体疾病基因座。[104] [105]

在同一时间框架内,正在制定关于这种疾病机制的重要发现,包括Anita Harding研究小组关于基因长度影响的研究结果。[106]

在各种类型的动物中对疾病进行建模,例如1996年开发的转基因小鼠,能够进行更大规模的实验。由于这些动物具有比人类更快的新陈代谢和更短的寿命,因此实验结果可以更快地获得,从而加速研究。 1997年mHTT碎片错误折叠的发现导致了它们引起的核包裹体的发现。这些进展导致对与疾病有关的蛋白质,潜在的药物治疗,护理方法和基因本身进行了越来越广泛的研究。[92] [107]

这种情况以前被称为“亨廷顿氏舞蹈病”,但这个术语已经被“亨廷顿病”所取代,因为并非所有患者都会患上舞蹈病,并且由于认知和行为问题的重要性。[108]

社会与文化
另见:亨廷顿病媒体描述列表
伦理
另见:体外受精§伦理学和干细胞争议
亨廷顿氏病,特别是该疾病的基因检测应用,已经引发了一些伦理问题。基因检测的问题包括在被认为有资格进行检测之前确定个体的成熟程度,确保结果的机密性,以及是否允许公司将测试结果用于就业,人寿保险或其他财务事项的决策。当查尔斯达文波特在1910年提出强制绝育和移民控制被用于某些疾病的人,包括HD,作为优生运动的一部分时,存在争议。[109]体外受精在使用胚胎方面存在一些问题。一些HD研究由于使用动物试验和胚胎干细胞而存在道德问题。[110] [111]

为亨廷顿病制定准确的诊断测试已经引起了对获取和使用某人的结果的社会,法律和道德问题。[112] [113]许多指导方针和测试程序都有严格的披露和保密程序,允许个人决定何时以及如何收到结果,以及提供结果的人。[12]金融机构和企业面临的问题是,在评估个人时是否使用基因检测结果,例如人寿保险或就业。英国的保险公司已同意卫生和社会关怀部,直到2017年,客户不需要向他们披露预测遗传学测试,但该协议明确排除了政府批准的亨廷顿's测试时编写的价值超过50万英镑的政策。[114] [115]与其他晚期发病的无法治愈的遗传疾病一样,对儿童或青少年进行症状前测试在伦理上是有问题的,因为对该个体没有医疗益处。虽然存在反对父母有权代表他们的孩子做出决定的反驳,但只有对那些被认为是认知成熟的人进行测试才有共识。由于缺乏有效的治疗方法,在大多数情况下,对未被判定为胜任的法定年龄的人进行测试被认为是不道德的。[35] [116] [117]

有关产前基因检测或植入前遗传学诊断的道德问题,以确保儿童不会出生时患有特定疾病。[118]例如,产前检测引起了选择性堕胎的问题,这种选择被一些人认为是不可接受的。[118]由于它是一种显性疾病,在父母不想知道他或她自己的诊断的情况下存在困难。这将要求部分程序对父母保密。[118]

支持组织
在室内拍摄的黑白照片是Woody Guthrie穿着细条纹长裤,一件带有顶部按钮的格子呢衬衫,还有一顶帽子。 他坐在一把六弦原声吉他上,单膝支撑,他似乎在唱歌。 “这台机器杀死法西斯主义者”用大写字母写成矩形贴纸,固定在吉他上。


Woody Guthrie的去世导致了亨廷顿病抗击委员会的成立
1968年,在他的妻子家庭体验HD后,Milton Wexler博士受到启发,启动了遗传性疾病基金会(HDF),目的是通过协调和支持研究治疗遗传性疾病。[9]该基金会和Wexler的女儿Nancy Wexler是委内瑞拉研究团队发现HD基因的关键部分。[9]

与HDF形成的时间大致相同,Marjorie Guthrie在她的丈夫Woody Guthrie死于HD的并发症之后帮助建立了与亨廷顿病(现为美国亨廷顿病协会)作战的委员会。[10]

从那时起,世界上许多国家都形成了支持和研究组织,并帮助提高了公众对HD的认识。其中一些在伞式组织中进行合作,如国际亨廷顿协会和欧洲HD网络。[119]许多支持组织每年举办一次HD宣传活动,其中一些活动得到了各自政府的认可。例如,6月6日被美国参议院指定为“全国亨廷顿病宣传日”。[120]

全球亨廷顿病研究的最大资助者,在财政支出方面,[121]是CHDI基金会,这是一个美国非营利性生物医学基金会,旨在“迅速发现和开发延缓或减缓亨廷顿病的药物”。[122] CHDI以前被称为高Q基金会。 2006年,它花费了5000万美元用于亨廷顿病研究。[121] CHDI与全球许多学术和商业实验室合作,参与研究项目的监督和管理以及资金。[123]许多组织的存在是为了支持和告知受HD影响的人。

研究方向
对HD机制的研究主要集中在识别HTT的功能,mHTT如何不同或干扰它,以及该疾病产生的脑病理学。使用体外方法,动物模型和人类志愿者进行研究。动物模型对于了解导致疾病的基本机制和支持药物开发的早期阶段至关重要。[107]化学诱导脑损伤的动物表现出类似HD的症状并且最初使用,但它们并不模仿该疾病的进行性特征。[124]致病基因的鉴定使得许多转基因动物模型的开发成为可能,包括线虫,果蝇果蝇,小鼠,大鼠,绵羊,猪和表达突变亨廷顿蛋白的猴子,并且发展进行性神经变性和HD样症状。[107]

目前正在研究许多不同的方法来预防亨廷顿病或减缓其进展。疾病调节策略可大致分为三类:降低突变亨廷顿蛋白的水平(包括基因剪接和基因沉默);旨在通过减少蛋白质对特定细胞途径和机制(包括蛋白质稳态和组蛋白去乙酰化酶抑制)的危害来改善神经元存活的方法;以及替换丢失的神经元的策略。此外,正在开发改善大脑功能的新疗法;这些都是寻求产生症状而不是改善疾病的疗法,并包括磷酸二酯酶抑制剂。[125] [126]

减少亨廷顿蛋白的产量
基因沉默旨在减少突变蛋白的产生,因为HD是由编码毒性蛋白的单一显性基因引起的。小鼠模型中的基因沉默实验表明,当mHTT的表达减少时,症状会改善。[127]非等位基因特异性RNAi和ASO基因沉默的安全性现已在小鼠和灵长类动物的大型人类大脑中得到证实。[128] [129]等位基因特异性沉默试图使突变HTT沉默,同时保持野生型HTT不受影响。实现这一目标的一种方法是鉴定仅存在于一个等位基因上的多态性,并产生仅在突变等位基因中靶向多态性的基因沉默药物。[130]第一个涉及人类HD患者的“基因沉默”试验始于2015年,测试由Ionis制药公司生产并由UCL神经病学研究所领导的IONIS-HTTRx的安全性。[131] [132] 2015年使用新型“单分子计数”免疫测定法检测并对来自亨廷顿病突变携带者的脑脊液中的突变亨廷顿进行了量化,[133]提供了一种直接的方法来评估降低亨廷顿的治疗方法是否达到了预期效果效果。[134] [135]同样,正在研究基因剪接技术,尝试用导致HD的错误基因修复基因组,使用CRISPR / Cas9等工具。[126]

提高细胞存活率
旨在改善突变亨廷顿蛋白存在下细胞存活的方法包括使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂校正转录调节,调节亨廷顿蛋白的聚集,改善代谢和线粒体功能以及恢复突触功能。[127]

神经元替代
干细胞疗法是通过将干细胞移植到受影响的大脑区域来替代受损神经元。 在动物模型和初步人体临床试验中,使用该技术的实验得出了混合结果。[136] 无论他们未来的治疗潜力如何,干细胞已经成为在实验室研究亨廷顿氏病的有效工具。[137]

临床试验
新的实验性治疗的几项临床试验正在亨廷顿氏病中进行和计划。[125]

在人类试验中未能预防或减缓亨廷顿氏病进展的化合物包括雷米酰胺,辅酶Q10,利鲁唑,肌酸,米诺环素,乙基-EPA,苯基丁酸酯和Dimebon。[138]

另见
Huntington's Disease Association

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