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[专业资源] 5 痔疮疾病的医学治疗

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发表于 2018-9-5 16:37:28 | 显示全部楼层 |阅读模式
1简介

然而,痔疮通常可以作为肛管的脉管系统的一部分发生;在一些患者中,它们也可能是许多令人烦恼的肛周问题的根源。这些问题包括被称为痔疾病的病症。这种病症的主要特征包括肛门瘙痒,脱垂,出血和血栓形成时的疼痛。症状性痔的患病率从一般人群的4.4%到全科医生的人口的36.4%(Johanson和Sonnenberg 1990),并且已知在怀孕和产后的患病率增加(Johanson和Sonnenberg 1990)。

痔疾病的医学治疗包括治疗便秘和积极治疗痔疮等相关疾病。

便秘是痔疮的常见原因(Choung等,2007)。这种关联的病理生理学并不完全清楚;然而,人们认为结构和/或血管的变化受到了影响(Abcarian等,1994),而慢性应变则不一致(Johanson和Rimm,1992)。一个假设是减少液体摄入的作用(Petticrew等,2001);然而,增加液体摄入作为便秘治疗的临床效果仍然是未知的。膳食纤维的摄入与偶尔或轻度便秘的个体的排便频率和总体粪便量增加呈正相关(Bennett和Cerda 1996; Spiller,1994),提示粪便的频率和体积可能是便秘易感的重要因素。其他类型的泻药(兴奋性泻药,渗透剂和粪便软化剂)在随机试验中显示出治疗便秘的有效性(Petticrew等人2001; Kenny和Dkelly 2001; Tramonte等人1997; Jones等人2002)。此外,各种非处方制剂可用于治疗便秘和整体痔疮疾病,患者通常只有在这些方式失败后才能就医。因此,向医生提出的患者最有可能代表那些患有更严重疾病的患者。有几种方法可用于治疗便秘,大多数患者可通过保守或非介入治疗方法获得缓解。

痔疮患者的便秘治疗与一般人群相似。第一种方法是让患者放心,鼓励充足的液体摄入和运动,并确保摄入足够的纤维(20-35克/天)。此外,如果需要,可以使用渗透性泻药如聚乙二醇(8-25克/天)和乳果糖(15-30毫升/天)。最近对肠道微生物群与肠道主要结肠功能的关系的兴趣,以及便秘患者中植物群改变的一些有限临床证据,提供了在便秘中使用益生菌和益生元的基本原理。然而,除了与IBS相关的便秘IBS之外,这些药物在便秘中的作用的临床数据非常稀少(Quigley 2011)。近来对便秘的病理生理学的了解已经导致更新的药剂如利那洛肽和普卢卡必利的可用性。将更详细地讨论这些方法中的每一种。

2.1纤维补充

纤维补充剂治疗便秘的建议可以追溯到至少十六世纪。最近,流行病学研究将低纤维饮食与较低的粪便产量和便秘联系起来,与看似相关的疾病相关,包括憩室病,阑尾炎,结肠癌和胆结石。纤维是指谷物,蔬菜和水果中难以消化的成分,主要但非排他性地由非淀粉多糖组成。两种类型的纤维可以基于它们的化学性质和生理作用来区分:水溶性纤维如果胶,树胶和粘液,以及不溶性纤维如纤维素,半纤维素和木质素。前者虽然在保持水分形成高粘度溶液方面非常有效,但对粪便产量影响不大,对结肠运输影响不大;而后者对保水作用可忽略不计,但粪便排出量显著增加,是结肠转运的有效刺激因素(Spiller 1994)。已经提出了几种作用机制来解释纤维的通便作用,并包括未消化的纤维颗粒的简单膨胀效应;上述持水效果;加速结肠传输时间;细菌发酵产物的促进作用,如短链脂肪酸;细菌种群的刺激(通常对粪便干重有显著影响);以及增加粪便质量的气体和其他代谢副产物的产量增加,从而也促进了运输(Spiller 1994; Cummings 1984)。无论其作用机制如何,纤维和纤维补充剂被广泛推荐用于治疗便秘。一般建议是增加纤维摄入量20-30克/天(Lembo和Camilleri 2003)。

尽管对便秘管理增加纤维摄入量的建议无处不在,但这种建议所依据的证据基础有些稀疏。然而,在许多系统评价中(Alonso-Coello等人,2006),纤维在治疗症状性痔,特别是便秘方面显示出有效的有益效果。使用纤维的患者持续或非改善症状的风险平均降低了47%,同时观察到出血风险显著降低。在多个随访间隔的研究中,通常在6周和12周时,后期时间点的结果与早期时间点非常相似。结果还与纤维相对于脱垂,疼痛和瘙痒的大的有益效果相容。

纤维通常用于患有一级和二级痔疮的患者,因此具有较少的脱垂成分。大多数试验已经评估了I-II级痔疮,而那些包含混合种群的试验未能根据严重程度提供数据。虽然纤维对于痔疮疾病晚期阶段的患者也可能有效,但这个问题基本上没有得到解决。

总的来说,证据质量可以被认为是适度的(GRADE工作组2004),导致对纤维益处的适度推论。因此,虽然未来的试验可能会证实观察到的效果,但迄今为止参加试验的患者数量相对较少,可能需要进行更多更大规模的试验。

2.2泻药

对纤维反应不佳或不耐受纤维的患者可能需要替代泻药来制造散装剂(表1)。

2.2.1散装成型泻药

本体形成的缓泻剂包括欧车前种子(例如Metamucil),甲基纤维素(例如Citrucel),聚卡波非钙(例如FiberCon)和小麦糊精(例如,Benefiber)。它们是天然或合成的多糖或纤维素衍生物,其主要通过吸收水和增加粪便质量来发挥其缓泻作用。这些缓泻剂可有效增加粪便的频率和软化一致性,并产生最小的副作用。它们可以单独使用或与膳食纤维的增加组合使用。尽管有大量轶事临床经验表明大量形成泻药的益处,但关于有效性的客观证据却不一致。

2.2.2表面活性剂

几乎没有证据支持在便秘中使用表面活性剂。诸如多库酯钠(例如,Colace)的粪便软化剂旨在降低粪便的表面张力,从而使水更容易进入粪便。虽然这些药物副作用很少,但效果不如其他泻药。系统评价得出结论,大便软化剂可能不如车前子,以改善大便频率。

2.2.3渗透剂

有许多研究比较了各种非散装形成的泻药方案(美国胃肠病学会慢性便秘特遣部队2005)。这些药物的副作用风险很小。因此,它们的使用基于成本,易用性,患者偏好和对经验治疗的反应。

由吸收不良或不可吸收的糖组成的聚乙二醇(PEG)和盐水缓泻剂引起腔内水分泌,从而增加大便次数。过量使用这些药物可能会导致肾功能和心功能不全患者的电解质和容量超负荷(Lembo和Camilleri 2003)。

·聚乙二醇 - PEG电解质溶液(例如,GoLYTELY)和不含电解质的粉末制剂(例如MiraLAX)可用于治疗慢性便秘。系统评价发现聚乙二醇可有效改善大便次数和一致性(Bharucha等,2013)。通常的剂量是从溶解在8盎司中的17克粉末开始。每天一次水,根据临床效果指示上调或下调(最多每天34克)。如果PEG每天使用超过一次,则没有显示任何益处。如果患者没有反应,PEG的剂量可以减少到每天8.5-17克,根据需要每隔三天加一次兴奋剂泻药。


表1治疗便秘的药物

•合成二糖 - 乳果糖(例如,Enulose)是合成的二糖,其不被肠酶代谢;因此,由于未消化的糖的渗透作用,水和电解质保留在肠腔内。乳果糖需要一些时间(24-48小时)才能达到其效果。山梨糖醇是一种同样有效且价格较低的替代品。系统评价发现乳果糖有效改善大便次数和一致性的证据(Bharucha等,2013)。乳果糖和山梨糖醇均可引起腹胀和胃肠胀气。然而,PEG优于乳果糖。

•盐水 - 盐水泻药,如氧化镁乳,柠檬酸镁或含有大量硫酸镁的水,吸收不良,可作为高渗溶液。主要见于肾功能衰竭患者的高镁血症是一种主要的潜在并发症。

2.3益生元和益生菌

2.3.1益生元

益生元被定义为不易消化但可发酵的食物,通过选择性地刺激结肠中一个物种或有限数量的细菌物种的生长和活动而有益地影响宿主。与将外源细菌引入人结肠的益生菌相比,益生元刺激已经存在于结肠中的促进健康的共生菌群的优先生长,特别是但不仅仅是乳酸杆菌和双歧杆菌。

生成足够数据以允许评估其作为功能性食品成分的分类的唯一益生元是菊粉型果聚糖。它们在许多水果和蔬菜中大量存在,包括小麦,洋葱,菊苣,大蒜,韭菜,朝鲜蓟和香蕉。由于它们的化学结构,益生元不会被小肠吸收,而是通过内源细菌在结肠中发酵形成能量和代谢底物,乳酸和短链羧酸作为最终产物。还必须记住,包括纤维,纤维补充剂和乳果糖在内的物质也会产生益生元效应。在益生元中,菊粉是主要产品,它作为慢性便秘的辅助因素显示出有希望的数据。

关于便秘中益生元的数据非常有限,目前没有足够的证据来自大型,随机,安慰剂对照的临床试验,以此作为治疗建议的依据。尽管如此,我们可以假设通过刺激“好”微生物群来使用益生元有助于肠道环境最终对大便频率产生积极影响。

2.3.2益生菌

源自希腊语并且意为“终生”的益生菌被定义为活体生物,当摄取足量时,对宿主发挥健康益处。有几种市售补充剂含有具有益生菌特性的活微生物。最常用的益生菌是乳酸菌和非致病性酵母。虽然也提倡益生菌“cock-tails”以使效果最大化,但需要注意的是,在某些情况下,已经证明一些益生菌组合是拮抗的,而不是协同的。在这些研究中揭示的可能的作用方式包括:与病原体的竞争性代谢相互作用,直接抑制其他细菌或病毒的化学产物(细菌素)的产生,抑制肠壁上的细菌运动(易位),增强粘膜屏障功能,以及与上皮细胞和免疫系统发出信号,调节炎症/免疫反应。与便秘特别相关的益生菌也可能产生其他化学物质,包括神经递质,可能会改变其他肠道功能,如运动性(Quigley 2007; Bueno等人2007)或感觉(Rousseaux等人2007; Ait-Belgnaoui等人) .2006)。

虽然益生菌和益生菌在较小程度上已在肠易激综合征中得到广泛研究,但至少可以说缺乏益生菌对便秘影响的数据。然而,有一些人类研究支持益生菌(有或没有益生元)的能力,以加速结肠运输和刺激运动,这些效果总是有益于患有慢传输便秘的患者。在对便秘中益生菌的系统评价中,Chmielewska和Szajewska共确定了5项随机对照试验,共涉及377名受试者(Chmielewska和Szajewska,2010)。他们得出结论,在进一步的数据到来之前,益生菌和益生元用于治疗便秘可以被认为是探索性的。在便秘中使用益生菌的一些支持来自IBS研究,特别是那些涉及便秘IBS受试者的研究。婴儿双歧杆菌显示使粪便稠度正常化(通过布里斯托尔粪便量表评估)并减少便秘IBS受试者中的应变,对粪便频率没有明显影响。益生菌可能缓解痔疮相关症状和便秘的可能性也被报道为具有“轻微”胃肠道症状的“正常”受试者的益处(Higashikawa等人,2010)及其在结肠镜检查之前促进结肠准备的能力。

2.4新的治疗药物

在过去的十年中,慢性便秘的治疗以及与痔疮相关的便秘已经远远超出了大便软化剂和纤维的标准治疗方法。对生理学和病理生理学的更好理解为开发既有效又安全的新治疗剂铺平了道路。当患者对标准治疗没有反应时,作为CIC-2通道兴奋剂的鲁比酮,或GC-C受体激动剂利那洛肽,可作为管理的下一步(Koliani-Pace和Lacy 2017)。具有不同作用机制的多种药物的可及性将继续使患有慢性便秘和痔疮的患者受益。即将出现的其他疗法可能会进一步提高医疗服务提供者有效治疗便秘症状的能力。

2.4.1利那洛肽

利那洛肽(商标名Linzess®)于2012年获得FDA批准,是一种最低限度吸收的14-氨基酸肽,可激活C型鸟苷酸环化酶(GC-C)。刺激GC-C最终导致鸟苷三磷酸的环磷酸鸟苷(cGMP)增加,这反过来又导致电解质分泌到肠腔中。最终结果导致胃肠道转运增加(Bryant等人2010; Busby等人2010)。

利那洛肽已被美国食品和药物管理局批准用于治疗慢性特发性便秘,剂量为每日145微克(FDA 2012)。

2.4.2 普乐康肽

普乐康肽已被美国食品和药物管理局批准用于治疗慢性特发性便秘,剂量为每日3毫克。在两项为期12周的安慰剂对照试验中评估了普乐康肽的安全性和有效性。与安慰剂相比,用普乐康肽治疗的患者更可能经历完全自发排便频率的改善。最常见的不良反应是腹泻导致大约1%的用普乐康肽治疗的患者停止治疗。

2.4.3 卢比前列素

卢比前列素是一种局部作用的氯通道激活剂,可增强富含氯的肠液分泌(Johanson和Ueno,2007)。其批准基于两项安慰剂对照试验,其中包括479名患有慢性特发性便秘的患者,随机分配至4周的积极治疗(Lang 2008)。接受积极治疗的患者在每周观察期间获得了主要终点(自发排便增加至每周至少3次)。尽管鲁比前列酮在治疗慢性便秘中的作用仍有待确定,但在腹胀,不适,大便次数和紧张方面观察到相应的改善。没有与其他治疗严重便秘的方法进行比较,其长期安全性尚未确定。在获得进一步的数据之前(并且由于其成本与其他选择相比以及报告的恶心的高频率),目前最好保留用于其他方法不成功的严重便秘的患者。

2.4.4 普鲁卡利

在欧洲和加拿大,但在美国没有,这种5HT4促运动剂剂量为1-4毫克,每日一次,在4-12周的试验中已被证明优于安慰剂,并且安全且耐受性良好。年龄在65岁或以上的患者(Quigley等,2009; Yiannakou等,2015)。在12周试验结束时观察到的生活质量评分的改善维持长达18个月。非劣效性比较研究发现,PEG 3350-电解质溶液不逊于普卢卡必利,可能具有一些优势,包括降低成本(Cinca等,2013)。

痔疮的治疗管理范围从饮食和生活方式的改变到根治性手术,取决于他们的等级。最初建议对低度恶性疾病患者采用保守治疗方法。对于大多数怀孕,虚弱或免疫功能低下的患者,患有凝血障碍的患者和患有克罗恩病的患者或赋予不良愈合倾向的病症,这样的方法也是优选的。特别是低度内痔和非血栓性外痔(I级痔疮)可以通过饮食和生活方式的改变得到有效治疗(Lohsiriwat 2015)。此外,还有几种现代和传统的药物,有多种形式可供选择,包括片剂,栓剂,乳膏和擦拭物。医学治疗的主要目标是控制痔疮的急性症状。口服治疗基于类黄酮,中间聚糖和羟苯磺酸钙。局部治疗基于皮质类固醇,镇痛药,血管收缩剂和由几种活性成分组成的屏障霜,如透明质酸钠和芦荟(Lohsiriwat 2012)。

3.1口服药物

3.1.1黄酮类化合物

黄酮类化合物是从植物中提取的异质类药物,由于它们对毛细血管和静脉系统的影响,也被称为静脉注射。这些静脉注射药物最初用于治疗慢性静脉功能不全和水肿。除了它们的抗炎作用外,它们似乎能够增加血管张力,降低静脉容量,降低毛细血管通透性,促进淋巴引流。他们的确切作用机制尚不清楚,黄酮类化合物治疗痔疮的疗效仍然存在争议,尽管一些试验,评论和荟萃分析已证明其在预防和控制痔疮症状中的作用。最近的证据表明,除了痔切除术后症状缓解外,使用静脉注射治疗急性和慢性症状性痔的潜在益处;它们被证明可以改善恢复时间并降低水肿和血栓形成的风险。微粉化的纯化黄酮类成分(MPFF)[Daflon 500mg每日两次],由90%二十二胺(450mg)和10%橙皮苷(50mg)组成,是临床治疗中使用的最常见的类黄酮。微粉化改善了其溶解性,吸收性并缩短了其起效。最近对用于痔疮治疗的黄酮类化合物的荟萃分析表明,黄酮类化合物使出血风险降低67%,持续性疼痛降低65%,瘙痒降低35%,并且复发率降低47%。一些研究者报道,MPFF可以减少输血切除术后的直肠不适,疼痛和继发性出血(Giannini等,2015; Perera等,2012; Lyseng-Williamson和Perry,2003)。

3.1.2 中间多糖

中间多糖,一组糖胺聚糖,是从猪肠粘膜中提取的,由硫酸乙酰肝素,硫酸皮肤素和最少量的硫酸软骨素组成。有证据表明,由于其纤维蛋白溶解作用,中间多糖可用于治疗静脉血管疾病,如静脉炎,深静脉血栓形成和慢性静脉功能不全。 肝素和硫酸皮肤素是分别通过互补途径起作用的凝血酶抑制剂,抗凝血酶III(AT III)和肝素辅助因子II,硫酸乙酰肝素也抑制活化因子X(FXa)。中间聚糖的药理学活性还可能涉及释放少量组织纤溶酶原激活物(tPa)。 中间多糖的平均剂量为每天两次50mg(Scondotto等人1984; Andreozzi 2007; Tufano等人2010)。

3.1.3 羟苯磺酸钙

羟苯磺酸钙是一种静脉注射药物,广泛用于三种主要适应症:慢性静脉疾病,糖尿病视网膜病变和急性痔疮发作的症状。其主要作用方式与微血管通透性降低有关,从而增加毛细血管阻力并降低毛细血管通透性。此外,该药物可降低血小板聚集并降低血清粘度,从而减少组织水肿。它还具有抗氧化作用,可防止自由基的伤害。这种作用可部分解释为羟苯磺酸钙的抗氧化特性及其通过合成一氧化氮对内皮的作用,增加内皮依赖性舒张。此外,它还可以通过直接作为抗氧化剂保护脂质免受过氧化作用来保护血管内皮功能。在痔疮疾病中,羟苯磺酸钙的典型剂量为每天两次至每周500mg,然后每天一次500mg。羟苯磺酸钙500-1500mg /天的不利影响的风险非常低并且随时间不变。不良事件可能发生在以下频率:发热(26%),胃肠道疾病(12.5%),皮肤反应(8.2%),关节痛(4.3%)和粒细胞缺乏症(4.3%),(但估计粒细胞缺乏症的患病率为为0.32例/百万治疗患者)。只有当母亲的利益超过对儿童的风险时,才能在怀孕期间使用羟苯磺酸钙,并且应避免在母乳喂养期间使用。与饮食和生活方式建议一起,口服羟苯磺酸钙治疗可以有效,快速,安全地缓解痔疮的急性症状症状。这种症状改善还与内窥镜观察到的炎症的显著改善有关(Allain等人2004; Berthet等人1999; Tejerina和Ruiz 1998;Menteş等人2001)。

3.2草药口服疗法

口服补充草药提取物,如欧洲七叶树,刺五加,积雪草和金缕梅,可以防止静脉曲张和痔疮的耗时,痛苦和昂贵的并发症。药理作用机制非常类似于黄酮类药物类(MacKay 2001)。

欧洲七叶树(七叶树)种子提取物(HCSE),每天两次50mg七叶皂苷,在临床上用于缓解主观症状并减少慢性静脉功能不全的客观征兆。提取物的活性成分被认为是七叶皂苷,一种三萜皂苷。除自由基清除特性外,七叶树具有静脉和抗炎活性。它抑制酶弹性蛋白酶和透明质酸酶的活性,两者都参与酶促蛋白多糖降解。这些特性使HCSE成为治疗静脉曲张和痔疮的理想选择。 HCSE似乎可以减少异常增加的毛细血管通透性和相关的水肿(MacKay 2001; Facino等1995)。

假叶树的提取物由于其抗炎和收敛性质而有效增加静脉张力。提出活性生化成分是皂苷糖苷芸苔素,临床上用于治疗静脉曲张和痔疮。现有数据表明,由于缓激肽,白三烯B4和组胺对内皮细胞的作用增加,大分子通透性降低。临床试验表明,与给予慢性静脉功能不全和痔疮的安慰剂治疗患者相比,给予口服假叶树属提取物的慢性静脉功能不全患者显示维持静脉张力和改善静脉排空(MacKay 2001; Facino等1995)。

积雪草(Centella asiatica)是一种热带药用植物,对静脉曲张和痔疮有很长的治疗用途。口服药物制剂基于五环三萜衍生物:积雪草酸,羟基积雪草酸和积雪草苷。 积雪草的大多数临床试验使用以下提取物之一:TECA,TTFCA或TTF。提取物TECA(积雪草的滴定提取物,120mg /天或60mg /天)和TTFCA(积雪草的总三萜类化合物,30mg,每天三次)是由积雪草酸(30%),羟基积雪草酸( 30%)和积雪草苷(40%)。积雪草提取物TTF(总三萜组分,180mg /天或90mg /天)由积雪草苷(60%)与积雪草苷(40%)组成,其比例未明确定义为积雪草酸和羟基积雪草酸(60%)。临床研究已证明积雪草有助于增强结缔组织完整性,提高伤口愈合中的抗氧化水平,并改善毛细血管通透性。这些植物提取物也可用于局部使用(Gohil等人2010; MacKay 2001)。

金缕梅(金缕梅提取物)具有悠久的治疗传统,主要用于口服和局部形式的收敛,抗炎和局部止血作用。金缕梅汤很容易在大多数药店的货架上找到,但有关其功效和作用机制的文献有限。该提取物还可用于局部用于皮肤轻微损伤,皮肤和粘膜的局部炎症,痔疮和静脉曲张。药物逻辑机制似乎是由于α-葡萄糖苷酶和人类白细胞弹性蛋白酶的抑制,这两种酶都有助于结缔组织的降解并损害血管系统(MacKay 2001)。

3.3饮食和生活方式建议

几种饮食因素,包括低纤维饮食,辛辣或脂肪食物,咖啡,酒精等可能与痔疾病的发病机理有关,然而在大多数情况下公开的文献是不一致或相互矛盾的。建议增加膳食纤维和口服液的每日摄入量作为管理痔疾病和降低复发可能性的初始步骤(Lohsiriwat 2012)。

辛辣食物是痔疮危机最重要的饮食危险因素之一。文献报道的数据证实,患者痔疮发病率较高,最近报告了辛辣食物的消费情况。然而,在临床试验和观察性研究中,缺乏关于标准化以及辛辣食物的定义和类型的数据。对于有痔疮病史的患者,年龄较小的患者,目前出现痔疮危象的患者,急性肛裂患者和孕妇,应避免食用 - 由于患痔疮的风险增加。导致辛辣饮食的人的疾病风险增加的病理机制尚未明确定义(Pigot等,2005; Gupta,2008)。

酒精是痔疮疾病的另一个可能的危险因素,但文献中的具体数据是相互矛盾的。与饮食因素相似,目前公布的临床研究之间的差异很可能是由于研究人群中缺乏对酒精摄入量的量化(Pigot等人2005; Lee等人2014; Peery)等人,2015)。然而,有人提出,由于功能多态性,人结肠中的表达模式,乙醇代谢活性和酒精和醛脱氢酶(ADH和ALDH)的细胞定位已显示出某些种族群体之间的差异。特别是,已知ALDH2 * 2多态性与痔疮相关,并且乙醛的直接代谢物乙醛被提议作为某些结肠疾病发病机理中的病因(Chiang等人,2012)。尽管缺乏明确的证据,痔疮患者仍应避免在痔疮危机期间饮酒。不知道吸烟与痔疮风险增加有关。

对痔疮患者建议的其他生活方式改变包括定期锻炼和改善肛门卫生。特别是,坐浴和坐浴盆已被证明是有效的,似乎是由于内部肛门括约肌松弛导致在低或中温水射流条件下直肠颈部压力减小(Ryoo等人2011; Shafik) 1993年)。改善肛门卫生也有助于孕妇(Staroselsky等人,2008年)。

3.4药物 - 局部治疗

大多数局部治疗的主要目的是控制症状而不是治愈疾病,这意味着随后可能需要其他治疗方法。有几种局部制剂可供选择,包括面霜和栓剂,大多数可以在没有处方的情况下购买,因为已知的安全性和缺乏严重的副作用。然而,缺乏支持这些治疗的真实功效的文献中的有力证据。这些局部药物可含有各种成分,例如局部麻醉剂,解痉剂,血管收缩剂,皮质类固醇,透明质酸和其他抗炎药(Johanson 2002; Clinical Practice Committee,American Gastroenterological Association 2004)。

3.4.1局部麻醉剂

局部麻醉剂可以通过发挥局部麻醉作用来减轻痔疮症状,从而消除与痔疮相关的灼烧和瘙痒。它们对出血的影响较小,尽管它们经常用于这种适应症。几种局部制剂可单独使用或与其他药学类别组合使用。最常用的配方是含有0.3%硝苯地平和1.5%利多卡因的软膏,可安全地用于低度痔疮患者和痔切除术后患者。尽管经常使用,但迄今为止还没有任何强有力的临床试验支持任何这些产品的功效。然而,使用局部麻醉剂如利多卡因是安全的,全身血浆浓度低,考虑到生命体征或心电图检查结果的任何临床相关发现。可能的副作用包括局部过敏反应,刺激和瘙痒。利多卡因的药理作用是由于通过阻断负责信号传播的神经元细胞膜中的快速电压门控Na +通道改变了神经元的信号传导。在充分阻塞后,突触后神经元的膜不会去极化,因此不能传递动作电位。这通过在它们开始之前阻止它们来产生麻醉效果(Johanson 2002; Zimmermann等人2007; Perrotti等人2009)。临床实践中使用的其他局部麻醉剂包括普拉莫星,可以在怀孕后期安全使用,与胎儿出生体重,孕龄,早产率或出生前或出生后并发症的不良反应无关(Ebrahimi等,2011); dibucaine,通常与pred-nisolone联合使用(Marsicano等,1995);和切托卡纳,具有类似于利多卡因的药理作用。

3.5抗痉挛剂

抗痉挛剂用于缓解与肛门括约肌痉挛和高静息肛管压力相关的症状。最有效的治疗方法是局部软膏,基于单独使用甘油三硝酸酯(GTN)或硝苯地平,或与另一种药物如局部麻醉剂或抗炎剂联合使用。

3.5.1三硝酸甘油酯

目前的数据显示局部GTN 0.2%软膏,在2周治疗,减少了一级和二级痔患者的静息肛管压力,具有高的最大静息肛管压力。局部GTN治疗也显示导致直肠出血减少,以及肛门疼痛,悸动,瘙痒和刺激的改善。副作用包括头痛 - 43%的患者报告,头晕,恶心,呕吐和瘙痒。由于一氧化氮的释放而发生药理学活性。一氧化氮有两个主要作用,产生静脉血管的血管舒张,并减少肛门内括约肌的肌张力(化学括约肌切开术)(Tjandra等,2007)。

3.5.2硝苯地平

硝苯地平软膏的局部应用也具有良好的疗效,特别是治疗急性血栓性外痔和慢性肛裂。最常用的制剂是含有0.3%硝苯地平和1.5%利多卡因的软膏。副作用很少见,但包括头痛,括约肌疼痛,高血压,大便失禁,恶心和呕吐。局部应用硝苯地平的药理作用被认为是由于硝酸盐和钙通道的阻塞。导致痔疮症状缓解的临床效果可能是导致肛门内括约肌松弛的结果,而不是直接在可预期主要具有血管舒张作用的痔疮组织上(Perrotti等,2001,2002,2010)。

3.5.3去氧肾上腺素

其他局部治疗基于血管收缩药物,例如去氧肾上腺素,单独使用或与其他栓剂或软膏制剂组合使用。最常用的处方配方是Preparation-H(Pfizer,United States),其含有0.25%去氧肾上腺素,凡士林,轻质矿物油和鲨鱼肝油。苯肾上腺素的药理作用是由于血管收缩,对循环的动脉部位具有优先的血管加压作用,作用于α1肾上腺素能受体,而其他成分被认为对进一步刺激直肠粘膜具有保护作用。去氧肾上腺素可暂时缓解痔疮的急性症状,如出血和排便疼痛。没有报告任何重大副作用;然而,由于对肛门内括约肌张力的影响,可能会出现局部副作用(Sneider和Maykel,2010)。

3.6抗炎

另外,通常开具抗炎局部治疗,包括局部皮质类固醇和非甾体类抗炎药(NSAID)。

3.6.1醋酸氢化可的松

醋酸氢化可的松1%,以乳膏或栓剂形式,是最常用的局部皮质类固醇之一,通常与利多卡因组合3%。它是氢化可的松的合成乙酸盐形式,一种具有抗炎和免疫抑制特性的皮质类固醇。氢化可的松的药理作用是基于其与细胞质糖皮质激素受体的相互作用;引起受体配体复合物易位至细胞核,其中它启动编码抗炎介质(如细胞因子和脂皮质素)的基因的转录。 脂质素类抑制磷脂酶A2,从而阻止花生四烯酸从磷脂膜中释放并阻止前 - 标记蛋白和白三烯的合成。栓剂形式比乳膏更有用于治疗内部下颌骨。潜在的副作用包括局部过敏反应和长期使用导致的潜在慢性肛周皮炎。氢化可的松可以安全地用于妊娠晚期(Johanson 2002; Ebrahimi等人2011; Sanchez和Chinn 2011; Jancic-Stojanović等人2010)。

3.6.2 5-氨基水杨酸

在NSAIDs中,进行随机临床试验的唯一化合物是观察500毫克的5-氨基水杨酸(5-ASA)栓剂。 5-ASA显示可减轻疼痛,出血和里急后重的强度,可能是由于其抗炎活性,并显著减少痔静脉丛的充血。 5-ASA是一种肠道特异性氨基水杨酸盐​​药物,在肠道中代谢并在其中起主要作用,导致较少的全身副作用。作为水杨酸的衍生物,5-ASA也是一种捕获自由基的抗氧化剂,自由基可能会破坏新陈代谢的副产品。 5-ASA的作用机制尚不完全清楚;但它可能通过阻断环氧合酶和抑制结肠和直肠中的前列腺素产生来减轻炎症。优点包括比局部类固醇治疗更少的副作用和长期使用的可能性(Gionchetti等1992; Punchard等1992)。

3.7透明质酸

透明质酸通常用于痔疮疾病的局部制剂中。它是一种阴离子,无硫酸化的N-糖胺聚糖,广泛分布于结缔组织和上皮组织,是一种普遍存在的聚合物,是细胞外基质的一部分。透明质酸还已用于合成用于伤口愈合应用的生物支架。这些支架通常具有与透明质酸连接的蛋白质,例如纤连蛋白,以促进细胞迁移到伤口中。在透明质酸局部制剂中,唯一进行的随机临床试验是在含有透明质酸,以茶树油和甲基磺酰基甲烷(MSM)为主要成分的凝胶医疗装置(Pro-ctoial®)上进行的。 MSM是一种天然化合物,参与陆地硫循环,并且已经显示出在体外具有抗炎和抗氧化作用。此外,MSM已被证明通过NF-kB下调介导的信号抑制促炎介质的释放。治疗似乎可以改善疏散,瘙痒,刺激和减少出血的疼痛。然而,目前还没有任何临床研究将这种制剂与其他局部配方进行比较(Joksimovic等,2012)。

3.8草药局部治疗

已经证明几种植物提取物通过具有与局部药理疗法相似的效果来改善痔疮症状。此外,几种草药提取物以口服形式用于治疗静脉曲张。所见的主要作用是通过改善微循环和毛细血管流动,以及减少血管张力和局部炎症来改善与痔疮有关的疼痛和瘙痒。几种草药提取物与透明质酸和氧化锌组合使用以改善粘膜愈合(Gurel等人2013)。

3.8.1芦荟

芦荟是治疗急性和慢性伤口最常用的提取物之一。芦荟凝胶可减轻烧伤的疼痛,肿胀和瘙痒,以及皮肤过敏。它含有不同糖蛋白的混合物,具有镇痛和抗炎特性。迄今为止的证据表明,芦荟在减少痔切除术后的愈合时间方面也很重要;然而,与其他可用的局部疗法相比,需要有关芦荟有效性的数据(Dat et al.2012)。

3.8.2其他草药制剂

欧洲七叶树种子提取物(HCSE)也用于各种直肠制剂,如软膏和凝胶,0.7-1.5%,用于治疗痔疮。然而,现有数据缺乏实际效果,它们通常与其他制剂结合使用(MacKay 2001; Facino等1995)。

假叶树的提取物主要用于痔疮的栓剂制剂。临床试验表明痔疮症状有所改善;然而,与其他疗法相比,再次缺乏关于其真实有效性的数据(MacKay 2001; Facino等1995)。

积雪草提取物的局部药物制剂包括软膏,栓剂和喷雾制剂。局部用积雪草通常与透明质酸和其他草药提取物有关(Gohil等人,2010; MacKay,2001)。

金缕梅(金缕梅提取物)主要用于皮肤红斑和痔疮疾病的软膏制剂。 关于其功效和局部作用机制的现有文献缺乏对痔疮的治疗,然而,由于其有效性和一些报道的副作用,在临床实践中经常开处方。 它通常与其他制剂混合,因为它不如局部醋酸氢化可的松有效(MacKay 2001; Korting等,1993)(表2)。



表2治疗痔疮的药物

痔疮在一般人群中是一种非常普遍且极其麻烦的疾病,对社会和职业生活产生负面影响,降低生活质量并造成沉重的经济负担。因此,越来越多的注意力放在科学研究上,以提高我们对发病机制和治疗的认识。

如今,许多新的治疗方案正在接受调查,并将很快推出。其中我们将描述已经在新配方中的药物类别和新的药物类别。由于痔疮疾病的临床表现差异很大,临床试验范围从那些关注I级和II级疾病的保守治疗,到术后不良后果的治疗。

4.1保守治疗

4.1.1 银花锦葵

如广泛描述的,便秘既是风险因素又是痔疾病的并发症。实际上,目前研究的一个主要目的是寻找具有与市售药物相似性质的药物,作为强效泻药,但没有明显的副作用。在这方面,世界卫生组织(世卫组织)大力鼓励以药用植物为基础的研究来治疗便秘。

Mallaw(Malva sylvestris L.)是一种药用植物,除了作为食物烹饪使用外,传统上还用作抗酸剂,泻药和抗痔疮的补充剂。已经在多项研究中研究了锦葵(Malva sylvestris)叶子水提取物的保护作用机制,特别是突尼斯团队,因为Mallaw作为突尼斯的食物很常见(Joksimovic等人,2012)。本研究旨在评价锦葵(Malva sylvestris)水提物(MSAE)对洛哌丁胺诱导的便秘的保护作用。该植物对洛哌丁胺诱导的便秘的作用是由于胃肠动力增加,水分泌物刺激和抗氧化性质的综合作用。樟子松水提取物赋予的通便作用可能是由于粘液中叶子丰富。事实上,粘液是锦葵叶中具有通便活性的主要化合物(Tomoda等,1989)。粘液主要由葡萄糖,半乳糖,葡糖醛酸,鼠李糖,果糖,半乳糖醛酸,海藻糖,蔗糖,阿拉伯糖,岩藻糖和甘露糖组成。粘胶是特别有效的纤维,在与水接触时膨胀并具有增稠,粘合和软化特性(Jabri等人,2017)。樟子松叶的粘液含有可溶性纤维和多糖,它们转化成有点粘稠和凝胶状的物质,因此提取物能够刺激蠕动。与化学缓泻剂不同,粘液MSAE没有刺激性,因为它包裹着胃和结肠。已经表明,MSAE可以以显著的和剂量依赖的方式增加胃肠道转运(GIT)。这种胃肠动力的刺激作用可归因于酚类化合物,其在樟子松叶中是丰富的(Karawya等,1971; Pourrat等,1990)。

4.1.2 蛇葱亚种。 iranicum(韭菜)

另一种非常有前景的草药外用制剂是蛇葱亚种。 iranicum(Leek),传统上用于抗痔疮局部草药配方。其最重要的活性成分是类黄酮和皂苷。黄酮类化合物对患有痔疮疾病的患者显示出有益效果,并且皂苷还显示出甾体,抗炎和抗溃疡活性。在一项初步研究中评估的患者出血严重程度和排便疼痛的程度与治疗后的抗痔疮乳膏组相似,韭菜和其他抗痔疮乳膏在结果测量的平均变化方面无显著差异。 。局部使用韭葱膏可以与标准的抗痔疮膏一样有效(Herold等人,2012)。

4.1.3儿茶素和表儿茶素

一些研究已经评估了黄酮类化合物用于I级管理治疗和用于其他静脉疾病的用途。一种新的口服制剂Roidosanal®正在研究中,它由儿茶素和表儿茶素组成,它们是天然存在的花色素原的单体。原花青素是一种多酚(一种类黄酮的亚类),存在于各种植物中(苹果,大多数松树种,肉桂,aronia水果,可可豆,葡萄籽,葡萄皮,越桔,蔓越莓,黑醋栗,绿色和红茶)。富含原花青素的植物部分已经用于治疗各种肛门直肠疾病多年,并且已知具有许多作用,包括清除自由基,抗氧化剂。

抗炎,抗过敏和血管扩张活性。 Roidosanal®是一种由四种草药混合而成的制剂;来自栀子(Commiphora molmol)的树脂 - 树脂(50%),来自栀子(Gardenia spp。)的树胶树脂。 (16.6%),来自Tagates erecta(16.7%)和Mesua ferrea(16.7%)的花序。它以胶囊的形式制成,目前在印度市场上销售,并且标准化为含有不少于总量的7%

儿茶素和表儿茶素。目前的经验表明,Roidosanal®与Daflon®500mg(最常用的黄酮类化合物)在改善肛门直肠疾病方面同样有效。对痔疮的相关体征和症状的影响被认为是相同的,包括:消退炎症和预防肛门区域的感染,防止直肠出血,缓解肛门区域的瘙痒和缓解便秘。没有发现与使用Roidosanal®有关的不良事件(Mosavat等人,2015)。

4.1.4链激酶栓剂

痔疾病的初始治疗包括一般保守措施(卫生,饮食,生活方式改变和对症治疗),以恢复肠道习惯和减少局部症状。然而,由于治疗的重点更多是症状控制而不是减缓疾病的进展,因此一大群患者确实需要更明确的解决方案。在这种情况下,需要手术或其他侵入性手术(痔切除术,结扎术,硬化疗法,红外线凝固术,冷冻疗法和激光疗法),所有这些都有并发症的风险。目前正在研究的用于痔疾病的创新疗法基于链激酶(SK)。

链激酶(SK)是间接纤维蛋白溶解剂,其与纤溶酶原相互作用,形成具有蛋白酶作用的活性复合物,其将纤溶酶原激活成纤溶酶。链激酶有三个结构域,表示为α(残基1-150),β(残基151-287)和γ(残基288-414)。每个结构域都结合纤溶酶原,尽管没有一个可以独立地激活纤溶酶原。纤溶酶在血液中产生,以破坏血栓的主要成分纤维蛋白,从而溶解凝块。已经在急性心肌梗塞和其他血栓性疾病中证实了SK的功效。一些新的临床试验已经研究了重组SK(rSK)栓剂在痔疮中的局部应用,其中可能存在血栓形成和/或微血栓的炎症。这些研究评估了含有或不含水杨酸钠的rSK栓剂与安慰剂相比的效果和安全性(Aggrawal等,2014);与0.25%去氧肾上腺素栓剂(Hernández-Bernal等人2013);和氢化可的松actate栓剂(Hernández-Bernal et al.2014)。证据表明,使用200,000 IU rSK制剂获得rSK栓剂具有剂量依赖性效应,对安慰剂和其他测试药物具有显著影响。水杨酸钠对痔疮发作的分辨率仅有微小的,无显著影响。在第10天,苯肾上腺素栓剂导致25%的病例消退,而接受rSK栓剂治疗的患者为80%。同样在第10天,醋酸氢化可的松栓剂在26%的病例中导致疾病消退,而用rSK栓剂治疗的患者为90%。用rSK栓剂治疗的所有患者组的响应时间都较短,由于对患者生活质量的潜在影响,这一点特别令人感兴趣。经rSK处理的组显示出对血栓切除术的需求减少,这可能是由于SK作为血栓溶解剂的作用机制。任何重大不良事件都与局部rSK有关。特别值得注意的是,rSK组没有出血并发症,rSK栓剂似乎没有改变全身止血。 rSK栓剂对局部毛细血管结构中的微血栓的溶栓作用可以改善渗透性及其对淋巴局部系统的作用,这可以减少炎症,渗出物和局部水肿。这可以解释应用后的快速改善,即使不存在巨大血栓形成。需要进一步控制的大型试验来确认疗效数据,比较它们与其他目前使用的药物的用途,并探索优化成本效益比的其他方法。该药物已完成国家监管局对古巴产品批准的要求。

4.1.5肛门内依兰西林

尽管内痔疾病(HD)普遍存在,但仍有一些药物选择。 依兰西林是一种选择性5-羟色胺受体拮抗剂,目前正在评估用于治疗痔疮疾病。出血,通常是无痛和鲜红的颜色,是最常见的抱怨之一(希腊的痔疮根意味着“血液流动”)。由于粘膜衬里的侵蚀或创伤或损伤下面的血管的炎症而发生出血。

依兰西林是一种选择性5-HT受体拮抗剂,对5-HT受体具有亲和力。已经假设使用iferanserin的肛门内软膏可以改变痔疮中发生的血管效应,从而减少或消除最常出现的症状。在最近的一项试验中,在停止出血和与痔疾病相关的其他症状时,评估了每日两次iferanserin肛门内软膏与非活性载体(安慰剂)的疗效和耐受性。对于痔疮和出血患者,从第1天到研究结束(第14天),患者报告的每日出血严重程度与患者报告的每日瘙痒严重程度相比,使用腔内iferanserin治疗相对于安慰剂显著减少。 2学习结束。 Iferanserin的使用与其他痔疮症状严重程度的显著改善无关,包括疼痛,压痛,排便困难,饱胀,悸动和胃肠胀气。在基线和治疗结束之间的医生评估的出血频率中,使用腔内iferanserin治疗与安慰剂相比显著降低。不良事件的发生率在两个治疗组之间没有显著差异;主要是胃肠道,轻度和罕见(Alesiani等人,2007)。

4.2医疗管理术后

在医疗失败或术后并发症的情况下,需要更新的治疗方法。已经开发了许多用于这些适应症的药物,并且将更详细地讨论三种药物。

4.2.1Venoplant®(Diosmin,香豆素糖苷和C. asiatica)

1993年,提出了吻合器固定术作为痔疮手术治疗的替代方法。它的工作原理是通过中断血液供应来减少内痔的大小,从而减少可能脱垂的直肠粘膜的数量。术后前7天可出现多种并发症:出血(患病率,0-68%),内痔血栓形成和外痔血栓形成。这些并发症通常是保守治疗,只有极少数病例出现严重贫血的术后出血,需要进一步的外科手术。此外,术后疼痛很常见,24%的患者接受了吻合器固定术。 I型或II级痔疮患者,不推荐手术治疗,通常使用含有微粉化纯化黄酮类成分的药物(Perera等,2012)。如前所述,一些研究和荟萃分析报道黄酮类化合物可以降低术后出血的发生率,但没有证据表明这些化合物对术后疼痛和血栓形成有影响(di Visconte等,2017)。

黄香草木犀是一种含有香豆素的豆科植物,具有促运动和蛋白水解作用。香豆素可以减轻组织中的水肿和炎症,从而改善毛细血管通透性;然而,其药理活性的潜在机制尚不清楚。通过将其与其他化合物组合使用,可以增加香豆素的有益治疗效果。积雪草(Centella asiatica)是一种小型,草本,霜冻,多年生植物,可降低内皮通透性和毛细血管过滤。毛细血管镜检查显示C. asiatica影响微循环并抑制炎症。在最近的一项研究中(Hernández-Bernal等人,2015),口服给予diosmin,香豆素苷和C. asiatica(Venoplant®; Aesculapius,Brescia,意大利)的混合物的效果已被评估用于预防出血患有SA的患者,疼痛,TH和THE。在这项研究中,Venoplant治疗患者的TH患病率显著低于安慰剂治疗患者。这可能是由于香豆素的抗水肿活性,香豆素具有抵抗水肿形成中涉及的胶体渗透压的活性。香豆素引起巨噬细胞和其他循环免疫细胞的活化,这可以产生蛋白水解酶。后者将血管周间质中的蛋白质转化为小分子片段,可以很容易地从该部位排出。

因此,发现Venoplant在术后出血的治疗中是有效的,特别是在前2周,在SA后2-4周内变得不太有效。与安慰剂相比,Venoplant施用还有效地降低了TH的发生率并减少了术后疼痛。这里提供的数据可以作为进行更大规模的随机临床试验的基础,该试验是关于Venoplant对预防SA出血,血栓形成和疼痛的影响。

4.2.2地尔硫卓凝胶

痔切除术后休息或排便时的术后疼痛是患者和医生最麻烦的并发症。在可以充分控制疼痛的情况下,可以在门诊环境中进行痔切除术,患者可以毫不犹豫地进行手术,但是,痔切除术后疼痛的机制仍不清楚。据认为,痔切除术后的疼痛是由肛门内括约肌的痉挛引起的。手术部位的继发感染也可能引起疼痛。已经尝试了几种试剂,例如三硝酸甘油酯,肉毒杆菌毒素和甲硝唑,并且据报道通过放松肛门内括约肌或通过控制感染来减轻疼痛。在用于痔切除术后疼痛缓解的药剂中,硝酸甘油软膏已被最广泛地研究。虽然这种药物显示出最初的希望,但患者容易出现严重的头痛和随后需要非麻醉药物。地尔硫卓是一种钙通道阻滞剂,通过阻断肌细胞中的钙摄取起作用;因此,它已被用于减少肛裂内肛门括约肌的收缩。在痔切除术的情况下,局部地尔硫卓软膏对术后疼痛的疗效尚不清楚,尽管已报道了一些小的随机临床试验。在最近的试验中已经评估了局部地尔硫卓对痔切除术后疼痛的影响(Sugimoto等人,2013)。该研究对于术后疼痛评分或两组之间消耗的镇痛片剂数量没有达到统计学意义。然而,局部地尔硫卓在排便期间具有作为止痛药的潜力,并且在地尔硫卓组中使用的NSAID片剂在术后过程中倾向于较低。在先前的报道中,局部地尔硫卓软膏显示出对减少术后疼痛的显著影响,已经进行了标准的闭合痔切除术(Ferguson方法)和标准的Milligan Morgan方法。在上述研究中,用超声波激活手术刀进行痔切除术。这项研究可能没有达到术后疼痛评分的统计学意义,因为据报道,使用该手术进行的这种手术比传统方法引起的疼痛更少。事实上,我们研究中安慰剂组的疼痛评分低于之前研究中的安慰剂组。没有报道可用于给予局部地尔硫卓的标准剂量递送系统。此外,其理想浓度和应用方法尚未确立。 Carapeti等。对志愿者进行了一项研究,并报告局部2%地尔硫卓软膏可显著降低肛门括约肌压力,且无副作用。从本研究中副作用的发生率和严重程度来看,2%地尔硫卓浓度提供的疼痛缓解似乎对大多数患者是可接受的。局部地尔硫卓对痔切除术后伤口愈合的疗效尚未见报道。然而,据报道,局部用于治疗肛裂的疼痛控制的三硝酸甘油酯也可通过增加正常血流来增强伤口愈合。虽然局部地尔硫卓预计会对伤口愈合产生有利影响,但最近的研究未能证明任何这样的效果。

总之,已经证明在痔切除术后局部应用2%地尔硫卓凝胶有可能减少排便时的术后疼痛。然而,有必要进行进一步的对照试验。

▶痔疮手术患者的术中和术后管理

▶痔疮门诊治疗的主要缺点

参考:Hemorrhoids (Coloproctology)

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