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[专业资源] Allan-Herndon-Dudley综合症

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发表于 2020-8-25 00:04:10 | 显示全部楼层 |阅读模式
Allan–Herndon–Dudley综合征是一种罕见的X连锁遗传性大脑发育障碍,会导致中度至重度智力残疾以及言语和动作问题。

艾伦-赫恩登-杜德利综合症,因威廉·艾伦,佛罗伦萨·C·杜德利和纳什·赫恩登而得名,是由于甲状腺激素转运蛋白MCT8(也称为SLC16A2)突变而引起的。因此,甲状腺激素无法进入神经系统,这取决于甲状腺信号的正常功能和发育。


内容
1 体征和症状
2 遗传学
3 发病机理
4 诊断
5 治疗
6 参考

体征和症状
据估计,患有Allan-Herndon-Dudley综合征的人中80-99%会出现双顶壁变窄(颅骨变窄),共济失调,颈部异常,并且既没有言语发展也没有失语症。患有Allan-Herndon-Dudley综合征的儿童常见弱肌张力(低钾血症)和许多肌肉发育不足(肌肉发育不全)。随着年龄的增长,称为挛缩的关节畸形的发展很普遍,这种畸形会限制某些关节的活动。异常的肌肉僵硬(痉挛),肌肉无力以及手臂和腿部的不自主运动进一步限制了活动能力。许多患有Allan–Herndon–Dudley综合征的人无法独立行走,成年后就束手无策。

遗传学
此条件以X链接隐性模式继承。如果导致疾病的突变基因位于X染色体(两个性染色体之一)上,则认为该疾病是X连锁的。在男性(只有一个X染色体)中,每个细胞中一个基因的一份改变的拷贝足以引起这种情况。在女性(有两个X染色体)中,该基因的两个副本中都必须存在突变才能引起该疾病。男性比女性更容易患X连锁隐性疾病。 X连锁遗传的一个显着特征是父亲不能将X连锁特征传递给儿子。

在X连锁隐性遗传中,每个细胞中一个基因的拷贝被改变的雌性称为载体。她可以传递突变的基因,但通常不会出现这种疾病的体征和症状。 SLC16A2突变的携带者智力正常,不会出现运动问题。一些携带者被诊断出患有甲状腺疾病,这种疾病在普通人群中相对普遍。目前尚不清楚在这些情况下甲状腺疾病是否与SLC16A2突变有关。

发病
SLC16A2基因的突变会导致Allan–Herndon–Dudley综合征。 SLC16A2基因(也称为MCT8)提供了有关制造在神经系统发育中起关键作用的蛋白质的说明。这种蛋白质将特定的激素转运到发育中的大脑的神经细胞中。这种激素称为甲状腺素甲状腺素或T3,是由甲状腺产生的。 T3似乎对于神经细胞的正常形成和生长以及发生细胞间通信的神经细胞(突触)之间连接的发展至关重要。 T3和其他形式的甲状腺激素也有助于调节其他器官的发育,并控制体内化学反应的速率。

基因突变改变了SLC16A2蛋白的结构和功能。结果,该蛋白质不能有效地将T3转运到神经细胞中。大脑某些部位缺乏这种关键激素会破坏正常的大脑发育,导致智力残疾和运动问题。过量的T3在血液中循环。目前尚不清楚这是否是代偿性高碘化作用的结果,还是由某些细胞类型的摄取不足引起的。血液中T3水平升高可能对某些器官有毒,并导致Allan–Herndon–Dudley综合征的体征和症状。

治疗
2013年5月,美国FDA授予Diiodothyropropionic酸(DITPA)孤儿药资格,以治疗MCT8缺乏症。 这是出于同情心,在澳大利亚对儿童使用DITPA之后。

目前尚无针对AHDS的既定治疗方法。 理论上的考虑表明TRIAC(三碘甲状腺乙酸盐或替拉曲考,一种天然的非经典甲状腺激素)是有益的。 2014年,有案例表明,在儿童早期使用TRIAC疗法可显著改善认知和活动能力。 目前,双向可控硅的效果正在研究中。

参考
"Allan-Herndon-Dudley syndrome | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program". rarediseases.info.nih.gov. Retrieved 2018-04-17.
synd/1438 at Who Named It?
Allan, William; Herndon, C. N.; Dudley, Florence C. (1944). "Some examples of the inheritance of mental deficiency: apparently sex-linked idiocy and microcephaly". American Journal of Mental Deficiency. 48: 325–34.
"Allan-Herndon-Dudley syndrome | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program". rarediseases.info.nih.gov. Retrieved 2018-04-17.
Verge, Charles F.; Konrad, Daniel; Cohen, Michal; Di Cosmo, Caterina; Dumitrescu, Alexandra M.; Marcinkowski, Teresa; Hameed, Shihab; Hamilton, Jill; Weiss, Roy E.; Refetoff, Samuel (2012). "Diiodothyropropionic Acid (DITPA) in the Treatment of MCT8 Deficiency". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 97 (12): 4515–23. doi:10.1210/jc.2012-2556. PMC 3513545. PMID 22993035.
Iglesias, Ainhoa; Palomares, María; Morte, Beatriz; Obregón, María Jesús; Bernal, Juan (September 10, 2014). TRIAC treatment of an infant with Allan-Herndon-Dudley Syndrome (AHDS): Effects on iodothyronines in serum and cerebrospinal fluid. 38th Annual Meeting of the European Thyroid Association. Santiago de Compostela. hdl:10261/125597.
Clinical trial number NCT02060474 for "Triac Trial in MCT8 Patients" at ClinicalTrials.gov
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