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[经验交流] 美沙酮

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发表于 2019-6-27 00:01:50 | 显示全部楼层 |阅读模式
视频:↓  2分钟神经科学 - 美沙酮


美沙酮以Dolophine等品牌销售,是一种阿片类药物,用于阿片类药物依赖和慢性疼痛管理的阿片类药物维持治疗。[3]美沙酮的解毒可以在不到一个月的时间内相对快速地进行,也可以在六个月内逐渐进行。[3]虽然单剂量具有快速效果,但达到最大效果可能需要长达五天的使用时间。[3]单剂量后约6小时可缓解疼痛[3] [5]长期使用后,肝功能正常的人,效果持续8至36小时。[3] [4]美沙酮通常通过口服,很少注射到肌肉或静脉中。[3]

副作用与其他阿片类药物相似。[3]这些经常包括头晕,嗜睡,呕吐和出汗。[3]严重的风险包括滥用阿片类药物和减少呼吸的努力。[3]由于QT间期延长,也可能出现心律异常[3]。涉及美沙酮中毒的美国死亡人数从2011年的4,418人[6]下降到2015年的3,300人。[7]剂量越高,风险越大。[8]美沙酮是通过化学合成制成的,并作用于阿片受体。[3]

Methadone于1937年至1939年由Gustav Ehrhart和MaxBockmühl在德国开发。[9] [10]它于1947年被批准在美国使用。[3]美沙酮是世界卫生组织的基本药物清单,是卫生系统所需的最有效和最安全的药物。[11] 2013年,全球约生产了41,400公斤。[12]它与其他麻醉药类似地受到监管。[13]它在美国并不特别贵。[14]

目录
1 医疗用途
1.1 美沙酮维持
1.2 阿片类药物排毒
1.3 疼痛
2 不利影响
2.1 戒断症状
2.2 黑匣子警告
2.3 过量
2.4 容忍和依赖
2.5 驱动
2.6 死亡率
3 药理作用
3.1 行动机制
3.2 代谢
3.3 管理途径
4 化学
4.1 生物体液中的检测
5 历史
6 社会和文化
6.1 品牌名称
6.2 成本
6.3 争议
6.4 法规
7 参考

医疗用途
美沙酮维持
美沙酮用于治疗阿片类药物使用障碍。 它可以用作维持治疗或在较短的时间内用于解毒以控制阿片类药物戒断症状。

2009年Cochrane评价发现,通过自我报告和尿液/头发分析测量,美沙酮在保留治疗和减少或停止使用海洛因方面是有效的,但不影响犯罪活动或死亡风险。[15]

美沙酮治疗阿片类药物依赖者遵循两种途径之一,即维持或戒毒。[16]美沙酮维持治疗(MMT)通常在门诊环境中进行。对于那些希望戒除非法使用阿片类药物的人来说,它通常被规定为单一日剂量药物。 MMT的治疗模式不同。治疗接受者在专科诊所接受美沙酮治疗并不罕见,在给药后约15-20分钟观察他们,以减少药物转移的风险。[17]

美沙酮治疗计划的持续时间从几个月到几年不等。鉴于阿片类药物依赖性特征是慢性复发/缓解型疾病,MMT可能是终生的。一个人留在治疗中的时间长短取决于许多因素。虽然起始剂量可根据据报道使用的阿片类药物的量进行调整,但大多数临床指南建议剂量开始较低(例如剂量不超过每天40毫克)并逐渐增加。[18] [19]

美沙酮维持已被证明可以减少与阿片类药物注射相关的血源性病毒的传播,如乙型肝炎和丙型肝炎,和/或艾滋病毒。[18]美沙酮维持的主要目标是减轻阿片类药物的渴望,抑制戒断综合症,并阻止与阿片类药物相关的欣快效应。

慢性美沙酮给药最终会导致神经适应,其特征是耐受和退缩(依赖)综合征。然而,当在治疗中正确使用时,维持治疗已被发现是医学上安全的,非镇静剂,并且可以缓解阿片类药物成瘾的恢复。[18]美沙酮已被广泛用于对阿片类药物上瘾的孕妇。[18]

阿片类药物排毒
美沙酮在美国以及世界上许多其他地区被批准用于治疗阿片类药物成瘾。 其用于治疗成瘾的用途通常受到严格监管。 在美国,门诊治疗计划必须经过联邦药物滥用和精神卫生服务管理局(SAMHSA)的认证,并由缉毒局(DEA)注册,以便开出美沙酮治疗阿片类药物成瘾。

疼痛
美沙酮用作慢性疼痛的镇痛药,常与其他阿片类药物一起使用。[20] [21] 由于其对NMDA受体的活性,它可能更有效地对抗神经性疼痛; 出于同样的原因,对镇痛作用的耐受性可能低于其他阿片类药物。[22] [23]

不利影响


精神病学,化学,药理学,法医学,流行病学以及警察和法律服务成瘾专家从事20种流行娱乐性药物的鉴赏分析。 街头美沙酮在依赖性方面排名第4,在身体伤害方面排名第5,在社会危害方面排名第5。[24]
美沙酮的不良影响包括:[需要引证]

镇静
腹泻[25]或便秘[25] [26]
冲洗[26]
汗水[26]和出汗[26]
热不耐受
头晕[25] [27] [28]或晕倒[25] [27] [28]
弱点[26]
慢性疲劳,困倦[26]和疲惫
睡眠问题,如嗜睡,[25]入睡困难(失眠),[26] [27]和难以入睡[26]
瞳孔缩小
口干[25] [26]
恶心[25] [26]和呕吐[25] [26]
低血压
幻觉[25] [27]或紊乱[25] [27]
头痛[26]
心脏问题,如痛[25] [27]或快速/冲击心跳[25] [27] [28]
心律异常[28] [29]
呼吸困难,[25] [27]缓慢或浅呼吸(通气不足),[25] [27]头晕,[25] [27] [28]或晕倒[25] [27]
食欲不振,[25] [26]和极端情况下厌食症
体重增加[26]
记忆丧失
胃痛[26]
瘙痒
排尿困难[26]
手,胳膊,脚和腿肿胀[26]
感到焦躁不安[25]或激动不已
心情改变,[26]兴奋,迷失方向
紧张[25]或焦虑[25] [27]
视力模糊[26]
性欲下降,[25] [26]错过月经期,[26]难以达到性高潮,[25]或阳痿[25] [26]
皮疹
癫痫发作
中枢性睡眠呼吸暂停
戒断症状
身体症状[引证需要]

头晕[30]
撕裂眼睛[30] [31]
散瞳(扩大瞳孔)[30]
畏光(对光敏感)
过度换气综合症(呼吸过快/过深)
流鼻涕[31]
打哈欠
打喷嚏[31]
恶心,[30] [31]呕吐,[30] [31]和腹泻[30]
发热[31]
出汗[30]
寒战[31]
震颤[30][31]
静坐不能(烦躁不安)
心动过速(心动过速)[31]
隐痛30]和疼痛,通常在关节或腿部
疼痛敏感性升高
血压过高(高血压,可能导致中风)
认知症状[引证需要]

自杀意念
对渴望的敏感性[30]
抑郁症[30]
自发性高潮
长期失眠
谵妄
幻听
视觉幻觉
增加对气味(嗅觉)的感知,无论是真实的还是想象的
性欲明显下降或增加
忧虑
焦虑[30]
恐慌症
神经质[30]
妄想症
妄想
冷漠
厌食症(症状)
据报告美沙酮戒断症状比停用阿片类药物的半衰期短得多。

美沙酮有时作为口服液体给药。美沙酮涉及导致严重的蛀牙。美沙酮导致口干,减少唾液对防止腐烂的保护作用。美沙酮相关蛀牙的其他推定机制包括对与阿片类药物有关的碳水化合物的渴望,牙科护理不良以及个人卫生普遍减少。这些因素与镇静相结合,与广泛的牙齿​​损伤的原因有关。[32] [33]

黑匣子警告
美沙酮有以下美国FDA黑匣子警告:[34]

成瘾和滥用的风险
可能致命的呼吸抑制
意外摄入致死过量
QT延长
孕妇儿童新生儿阿片类药物戒断综合征
CYP450药物相互作用
与苯二氮卓类和其他CNS抑制剂(包括酒精)一起使用时的风险。
根据联邦法律(42 CFR 8.12),在分配美沙酮治疗阿片类药物成瘾或戒毒时,需要经过认证的阿片类药物治疗方案。
过量
大多数服用美沙酮过量的人可能会出现以下症状:

瞳孔缩小(收缩的学生)[35]
呕吐[36]
通气不足(呼吸太慢/浅)[35]
嗜睡,[35]困倦,定向障碍,镇静,反应迟钝
皮肤凉爽,湿冷(潮湿),面色苍白[35]
肌肉无力,[35]麻烦保持清醒,恶心
无意识[35]和昏迷[35]
死亡[36]
过量服用呼吸抑制症可以用纳洛酮治疗[31]。纳洛酮优于较新的长效拮抗剂纳曲酮。尽管与海洛因和其他短效激动剂相比,美沙酮的作用持续时间要长得多,并且需要重复剂量的拮抗剂纳洛酮,但它仍然用于过量治疗。由于纳曲酮具有更长的半衰期,因此滴定更加困难。如果给予依赖者太大剂量的阿片类拮抗剂,则会导致戒断症状(可能是严重的)。当使用纳洛酮时,纳洛酮将很快被消除,并且停药将是短暂的。纳曲酮的剂量需要更长时间才能从人体系统中消除。治疗美沙酮过量的一个常见问题是,由于纳洛酮的作用短(相对于极度长效的美沙酮),给美沙酮过量的人服用纳洛酮的剂量最初会使人过量服用,但一次纳洛酮消失,如果不再服用纳洛酮,患者可以重新服用过量(根据摄入美沙酮的时间和剂量)。

宽容和依赖
与其他阿片类药物一样,耐受性和依赖性通常伴随重复剂量而发生。有一些临床证据表明,与其他阿片类药物相比,美沙酮对镇痛的耐受性较低;这可能是由于其对NMDA受体的活性。对美沙酮不同生理影响的耐受性各不相同;对镇痛特性的耐受性可能会或可能不会迅速发展,但对欣快感的耐受性通常会迅速发展,而对便秘,镇静和呼吸抑制的耐受性会缓慢发展(如果有的话)。[37]

驾驶
美沙酮治疗可能会削弱驾驶能力。[38]在昆士兰大学的一项研究中,药物滥用者比非滥用者更多地参与严重的撞车事故。在对一组220名吸毒者进行的研究中,其中大多数是滥用药物的人,其中17人参与了导致人员死亡的事件,而其他随机选择的对照组则没有参与致命事故。[39]然而,有多项研究证实美沙酮维持病人的驾驶能力。[40]在英国,处方口服美沙酮的人可以在他们圆满完成独立医学检查后继续开车,其中包括药物尿液筛查。许可证将一次发放12个月,即使这样,只有在他们自己的医生给予有利的评估后才会发出。[41]接受IV或IM治疗的美沙酮治疗的个体不能在英国开车,这主要是由于这种使用途径可能导致的镇静作用增加。

死亡
在美国,与美沙酮有关的死亡人数在1999年至2004年的五年期间增加了四倍多。根据美国国家卫生统计中心,[42]以及查理斯顿公报(西弗吉尼亚州)的2006年系列报道。 ,[43]体检医师将美沙酮列为2004年3,849例死亡人数。这一数字从1999年的790人上升。大约82%的死亡人数被列为偶然事件,大多数死亡事件涉及美沙酮与其他药物(特别是苯二氮卓类药物)的组合。

据美沙酮物质滥用和心理健康服务管理局召集的专家小组发布了一份名为“美沙酮的报告”,虽然美沙酮死亡人数呈上升趋势,但美沙酮相关的死亡人数主要不是美沙酮用于美沙酮治疗计划的原因造成的。 - 相关死亡率,国家评估报告“。共识报告的结论是“虽然数据仍然不完整,但国家评估会议与会者一致认为,通过非阿片类药物治疗方案以外的渠道分发的美沙酮片或磁盘很可能是美沙酮相关死亡率的主要因素。”[44]

2006年,美国食品和药物管理局发布了一项关于美沙酮的警告,标题为“美沙酮用于控制疼痛可能导致死亡。”FDA还修改了该药物的包装说明书。该更改删除了有关通常成人剂量的先前信息。查尔斯顿公报称,“根据疼痛专家的说法,关于'通常的成人剂量'的旧语言可能是致命的。”[45]

药理
美沙酮通过与μ-阿片受体结合起作用,但对NMDA受体(一种离子型谷氨酸受体)也有一定的亲和力。美沙酮由CYP3A4,CYP2B6,CYP2D6代谢,并且是肠和脑中P-糖蛋白外排蛋白的底物。美沙酮的生物利用度和消除半衰期受到实质性的个体差异的影响。其主要给药途径是口服。除了耐受性,依赖性和戒断困难之外,副作用还包括镇静,通气不足,便秘和瞳孔缩小。与其他阿片类药物相比,停药期可以延长很长时间,从两周到几个月不等。

美沙酮的代谢半衰期与其作用持续时间不同。代谢半衰期为8至59小时(阿片类药物耐受者约为24小时,阿片类药物未经治疗者为55小时),而吗啡的半衰期为1至5小时。[5]美沙酮的半衰期长度允许在没有阿片类药物的人中长时间展示呼吸抑制作用。[5]

行动机制
左旋美沙酮(R对映体)是一种μ-阿片受体激动剂,其内在活性高于吗啡,但亲和力较低。[46]右旋美沙酮(S对映体)不影响阿片受体,但与谷氨酸能NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体结合,并作为谷氨酸的拮抗剂。美沙酮已被证明可以减少大鼠模型中的神经性疼痛,主要是通过NMDA受体拮抗作用。谷氨酸是中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质。 NMDA受体在调节长期激发和记忆形成中具有非常重要的作用。 NMDA拮抗剂如右美沙芬(DXM,咳嗽抑制剂),氯胺酮(解离麻醉剂),瓦拉明(兽医麻醉剂)和伊波加因(来自非洲树Tabernanthe iboga)正在研究其在减少阿片类药物耐受性发展中的作用并且可能通过破坏存储器电路来消除成瘾/容忍/撤回。作为NMDA拮抗剂起作用可能是美沙酮减少对阿片样物质和耐受性的渴望的一种机制,并且已被提出作为其治疗神经性疼痛的显着功效的可能机制。右旋形式(右美沙酮)作为NMDA受体拮抗剂,缺乏阿片类药物活性,已被证明可在慢性疼痛的实验模型中产生镇痛作用。美沙酮在大鼠受体中也是一种有效的,非竞争性的α3β4神经元烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂,在人胚肾细胞系中表达[47]。

阿片受体,单胺转运蛋白和NMDA受体的美沙酮[48]


代谢
美沙酮具有缓慢的新陈代谢和非常高的脂溶性,使其比基于吗啡的药物更持久。美沙酮的典型消除半衰期为15至60小时,平均值约为22.然而,代谢率在个体之间变化很大,高达100倍,[50] [51]从短至4小时到多达130小时,[52]甚至190小时。[53]这种可变性显然是由于相关细胞色素酶CYP3A4,CYP2B6和CYP2D6的产生中的遗传变异性。许多物质也可以诱导,抑制或与这些酶竞争,进一步影响(有时是危险的)美沙酮半衰期。较长的半衰期通常允许每天仅在阿片类药物戒毒和维持计划中使用一次。另一方面,迅速代谢美沙酮的人可能需要每天两次给药以获得足够的症状缓解,同时避免其血液浓度和相关效应的过度高峰和低谷。[52]这也可以使一些这样的人的总剂量更低。镇痛活性短于药理学半衰期;用于控制疼痛的剂量通常需要每天多次剂量,通常将每日剂量除以8小时间隔给药。[54]

主要代谢途径涉及CYP3A4在肝脏和肠道中的N-去甲基化,得到2-亚乙基-1,5-二甲基-3,3-二苯基吡咯烷(EDDP)。[1] [55]通过第二次N-去甲基化产生的该非活性产物以及无活性的2-乙基-5-甲基-3,3-二苯基-1-吡咯啉(EMDP)在美沙酮的那些尿液中是可检测的。

美沙酮及其两种主要代谢产物


Methadone


EDDP


EDMP

给药途经
美沙酮诊所最常见的给药途径是外消旋口服液,但在德国,传统上只使用R对映体(L光学异构体),因为它是大多数所需阿片类药物作用的原因。[52] ]由于较高的生产成本,单异构体形式变得不太常见。

美沙酮有传统的避孕药,舌下含片,以及两种不同的配方,供人饮用。可饮用的形式包括可立即分配的液体(在美国以Methadose出售)和“Diskets”(在街上称为“waifers”或“饼干”),这些片剂旨在快速分散在水中用于口服给药。 以类似于Alka-Seltzer的方式使用。液体形式是最常见的,因为它允许更小的剂量变化。当通过注射口服给药时,美沙酮几乎同样有效。口服药物通常是优选的,因为它提供了安全性,简单性,并且代表了从成瘾中恢复的那些药物滥用注射剂的一步之遥。美国联邦法规要求在成瘾治疗计划中使用口头表格。[56]注射美沙酮药丸会导致静脉萎陷,瘀伤,肿胀,甚至可能导致其他有害影响。美沙酮药丸通常含有滑石粉,注射后会在血液中产生一团微小的固体颗粒,导致许多轻微的血栓。[57] [58]这些颗粒在注射前不能被过滤掉,随着时间的推移会累积在体内,特别是在肺部和眼睛中,会产生各种并发症,如肺动脉高压,不可逆和进行性疾病。[59] [60] [61]以Methadose品牌销售的配方(用于口服给药的调味液体悬浮液,通常用于维护目的)也不应注射。[62]美国联邦法规要求在成瘾治疗计划中使用口头表格。[56]

英国美沙酮片包装中的资料单张声明该片剂仅供口服使用,任何其他途径使用均可造成严重伤害。除了这种警告之外,现在已将添加剂加入到片剂配方中,以便通过IV途径使用它们更加困难。[63]

化学
检测生物液体
美沙酮及其主要代谢产物2-亚乙基-1,5-二甲基-3,3-二苯基吡咯烷(EDDP)通常在尿液中作为药物滥用测试程序的一部分在血浆或血清中进行测量,以确认中毒的诊断。 住院受害者,或全血协助进行交通或其他刑事犯罪或猝死案件的法医调查。 在解释结果时考虑美沙酮的使用历史,因为慢性使用者可以对能够使阿片类药物天真的个体失去能力的剂量产生耐受性。 慢性使用者通常具有较高的美沙酮和EDDP基线值。[64]

历史


40 mg of methadone
美沙酮于1937年在德国由I.G.的科学家开发。 Farbwerke Hoechst的Farbenindustrie AG正在寻找可用现有前体制造的合成阿片类药物,以解决德国的鸦片短缺问题。[65] [66] 1941年9月11日,Bockmühl和Ehrhart申请了一种合成物质的专利申请,他们称之为Hoechst 10820或Polamidon(德国常用的名称),其结构与吗啡或阿片类生物碱只有轻微关系。 (Bockmühl和Ehrhart,1949年[完全引用]]它于1943年上市,并在二战期间被德国军队广泛使用。[65]

20世纪30年代,哌替啶(哌替啶)在德国投入生产;然而,由于早期研究中发现的副作用,美沙酮的生产,然后以Hoechst 10820的名称开发,未被推进。[67]战争结束后,所有德国专利,商品名称和研究记录均被盟军征用并征用。 I.G.的研究工作记录Farbwerke Hoechst的Farbenkonzern被美国商务部情报部门没收,由美国国务院技术工业委员会调查,然后被带到美国。[65]该委员会发表的报告指出,虽然美沙酮可能会使人上瘾,但它比吗啡产生的镇静和呼吸抑制更少,因此作为一种商业药物很有意思。[65]

在20世纪50年代早期,美沙酮(大多数是外消旋盐酸盐混合物)也被用作镇咳药[68]。

在1937年发现哌替啶(医药中使用的第一种合成阿片)之后的三十多年中,异美沙酮,诺拉美沙龙,LAAM和去甲美沙酮首先在德国,英国,比利时,奥地利,加拿大和美国开发。这些合成阿片类药物具有增加长度和深度的饱腹感,并且由于其长的代谢半衰期和μ阿片受体位点的强受体亲和力而产生非常强的镇痛作用。因此,它们通过抑制药物的渴望,赋予美沙酮的大部分饱腹和抗上瘾作用。[69]

直到1947年,该药物被美国医学会药剂学和化学理事会授予通用名称“美沙酮”。自I.G.的专利权Farbenkonzern和Farbwerke Hoechst不再受到保护,每个对该配方感兴趣的制药公司只需1美元即可购买美沙酮的商业生产权(MOLL 1990)。

美利雄于1947年被礼来公司(Eli Lilly and Company)引入美国,作为商品名为Dolophine的镇痛剂。[65]

商品名Dolophine由Eli Lilly在第二次世界大战后创建并在美国使用;纳粹领导人阿道夫希特勒下令制造美沙酮或以他的名字命名的品牌'Dolophine'是一个都市传奇。 “Dolo”源自拉丁语中的pain,dolor和finis,意思是“结束”。因此,Dolophine字面意思是“痛苦结束”。[70]贬义词“阿道芬”(从未广泛使用的药物名称)在20世纪70年代早期出现在美国,作为上述城市神话的参考,商品名为Dolophine是Adolf Hitler的参考。[71] [72] ]

社会与文化
品牌名称
品牌名称包括Dolophine,Symoron,Amidone,Methadose,Physeptone,Metadon和Heptadon等。

成本
在美国,通用的美沙酮片剂价格便宜,每个定义的每日剂量的零售价格从0.25美元到2.50美元不等。[73]品牌美沙酮片可能会花费更多。

美国的美沙酮维持诊所可能包括私人保险,医疗补助或医疗保险。[74]医疗保险包括处方药福利下的美沙酮,医疗保险D部分,何时用于治疗疼痛,但不能用于阿片类药物依赖治疗,因为它不能在零售药房为此分发。[75]在加利福尼亚州,美沙酮维持治疗包含在医疗福利中。患者接受美沙酮维持治疗的资格也取决于他们参加药物滥用咨询。[76]美国退伍军人事务部(VA)酒精和药物依赖性康复计划为注册VA医疗保健系统的合格退伍军人提供美沙酮服务。[77]

美沙酮维持治疗(MMT)成本分析通常将门诊就诊费用与非法阿片类药物使用的总体社会成本进行比较。[78] [79]美国国防部于2016年进行的初步成本分析确定,美沙酮治疗(包括心理社会和支持服务)平均每周可能花费126.00美元或每年6,552.00美元。[80]

截至2015年,中国拥有最大的美沙酮维持治疗计划,在27个省的650多家诊所中拥有超过25万人。[81]

争议
美沙酮替代治疗阿片类药物成瘾在社会科学中因其在成瘾者社会控制中的作用而受到批评。[82]有人认为,美沙酮在抑制成瘾方面的作用不大,不能重新定位,并保持对授权渠道的依赖。一些作者对该药物的广泛使用进行了福柯分析,并在监狱,医院和康复中心等机构中使用。[83]这种批评的核心是物质成瘾与疾病模型重新构建的概念。因此,美沙酮模仿阿片类药物的影响并使吸毒者服从,被标记为“治疗”,因此模糊了“管理不受欢迎的人”的纪律目标。[82]

法规
美沙酮是加拿大的附表I控制物质和美国的附表II,ACSCN为9250,2014年的总制造配额为31,875公斤。美沙酮中间体也受ACSCN 9226的控制,也属于附表II,配额为38,875公斤。在世界上大多数国家,美沙酮同样受到限制。使用的美沙酮盐是氢溴酸盐(游离碱转化率0.793),盐酸盐(0.894)和HCl一水合物(0.850)。根据1961年“联合国麻醉品单一公约”,美沙酮也作为附表一控制物质在国际上受到管制。[85] [86]

在俄罗斯,美沙酮治疗是非法的。俄罗斯首席卫生检查员Gennadiy Onishchenko在2008年声称卫生官员不相信治疗效果。相反,医生鼓励立即停止吸毒,而不是美沙酮替代疗法需要的渐进过程。人们经常服用镇静剂和非阿片类镇痛药来应对戒断症状。[87]

参考:
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