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[高血压] 纵向研究中血浆,血压和高血压持续存在的有机氯污染物

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发表于 2019-3-13 00:00:34 | 显示全部楼层 |阅读模式
概要
持久性有机氯污染物(POPs)已经显示出参与动脉粥样硬化过程并引起内皮细胞功能障碍。纵向评估不同持久性有机污染物的血浆浓度是否与中年女性和男性的血压和高血压风险相关。研究对象是VIP(Västerbotten干预计划)的850名参与者,其中包括2次血液样本和血压测量,间隔10年,在1990年至2003年(基线)和2000年至2013年(随访)。测量二恶英样和非二恶英类多氯联苯(DL-PCBs,NDL-PCBs)和p,p'-二氯二苯基二氯乙烯(DDE)。使用广义估计方程评估关联。基线时采样率为49%,随访时有64%患有高血压。 DL-PCBs和DDE,但不是NDL-PCBs或六氯苯,与高血压有关。在脂质标准化和体重指数和总血清脂质调整后,只有DL-PCBs的相关性仍然具有统计学意义。基于重复测量的多变量调整的高血压比值比为DL-PCBs的1.52(95%可信区间,1.08-2.13)(第三与脂质标准化POPs的第一个三分位数相比)。在分层调整分析中,1950年以后出生的人的比值比增加到3.99(95%置信区间,2.15-7.43),而在早期出生的人中没有观察到任何关联。基于重复测量,DL-PCBs和DDE的累积暴露虽然对后者不太清楚,但可能会破坏正常的血压水平并增加高血压的几率。此外,经历早期POP暴露的个体可能具有升高的血管POP效应风险。

关键词:DDE,二恶英类多氯联苯,早期暴露,饮食暴露,高血压

在过去的几十年中,全球收缩压(BP)≥140mmHg的个体数量和相关死亡人数大幅增加.1高血压是多种心血管肾脏结局的重要危险因素,并增加了对疑似突发事件的认识从公共卫生的角度来看,风险因素势在必行。新出现的证据表明环境污染物与心脏代谢紊乱(包括高血压)之间存在潜在联系

持久性有机氯污染物(POPs)包括几组具有高亲脂性和生物积累潜力的合成化合物,广泛用于农业,工业和健康应用。持久性有机污染物在食物链中积累,导致人类的年龄依赖性身体负担.3一些分布最广泛的持久性有机污染物是杀真菌剂六氯苯(HCB),杀虫剂二氯二苯基三氯乙烷及其持久代谢物p,p'-二氯二苯基二氯乙烯(DDE) - 多氯联苯(PCBs)都是氯化的。尽管他们长期禁令,但他们仍然受到关注4并且一般人群通过饮食以低剂量经常接触这些污染物,主要是通过动物脂肪,即脂肪鱼,肉类,奶制品和鸡蛋。

在动物研究中,持久性有机污染物已经显示出诱导高血压,血管功能障碍和心脏肥大 7-9以及改变参与血管平滑肌细胞DNA修复和细胞周期的基因表达。10 尽管有生物学上的合理性和一些研究观察到高度暴露于持久性有机污染物的人群中高血压患病率较高,11-13考虑到这种潜在联系的一般人群的少数现有观察性研究报告了一些不一致的结果。14-16这种不一致可能可能与研究设计相关的局限性有所不同例如,只有一个横断面测量的可用性或缺乏可能影响关联的相关因素的信息,如血脂,17饮食,18肥胖,19或考虑早期暴露对这些的影响持久性有机污染物通过胎盘转移和哺乳.20此外,不同类型的持久性有机污染物已显示出不同的作用机制,周四s,可以在持久性有机污染物之间和之内预测对血管系统的不同影响,21强调需要采用基于机械的方法来避免对整体情况的任何模糊。由于持久性有机污染物的广泛分散以及全世界仍然普遍存在的暴露,需要进一步研究弥补这些差距,以澄清其潜在的危险,并能够评估是否需要采取行动进一步减少人口中的暴露。

本研究的目的是在一项纵向研究中调查不同类型持久性有机污染物的血浆浓度是否与血压水平和高血压相关,并在中年男性和女性样本中重复测量。为了充分解决持久性有机污染物与高血压之间的假设关系,我们特别考虑了血脂,体重指数(BMI),饮食和早期接触这些物质的影响。

材料和方法
支持本研究结果的分析方法可从相应作者的合理要求中获得。数据请求可以提交给瑞典于默奥大学生物样本研究部,并由科学家小组进行伦理审查和评估,以批准使用数据符合瑞典和欧盟法规

设计和研究人口
本研究使用来自瑞典北部健康与疾病研究的VIP(Västerbotten干预计划)的数据,这是世界上规模最大,最全面的生物库研究之一,其基于连续的基于人群的健康检查的样本和数据集。 VIP于1985年启动,目的是预防心血管疾病.22简而言之,所有在研究区域内成为40,50或60年(直到1996年也为30年)的受试者都被确定并被邀请进行健康检查,人体测量,并完成关于生活方式的调查问卷,包括饮食。逐渐引入血脂的测量作为健康检查的实践。参与率超过56%,但通常约为70%,其中绝大多数(90.5%)捐献了血液用于研究。

本研究最初是为了解开持久性有机污染物是否与2型糖尿病(T2D)风险相关,采用嵌套病例对照研究设计并重复取样。出于目前对持久性有机污染物和高血压的分析的目的,我们使用来自病例和对照的数据。 T2D病例通过瑞典北部的糖尿病登记处确定,23该登记基于通过与患者和处方药物登记处的计算机化联系确定糖尿病。确定患有糖尿病的个体的参与率为74%。我们在瑞典北部的糖尿病登记册中确定了425名患有T2D的VIP参与者,这些参与者已将血液样本两次提供给生物库,第一次是在T2D诊断之前。这些T2D病例与没有T2D的VIP参与者匹配,这些参与者在T2D诊断时仍存活,并且已经给予血液样本两次。匹配标准是性别,年龄,样本日期(±90天)和基线检查时的问卷类型。

我们最初分别对作为在线补充材料提供的前驱糖尿病患者和非糖尿病患者进行了分析(仅在线数据补充中的表S5)。因为两组的获得的估计大致相同,并且在任何持久性有机污染物和高血压的前驱糖尿病状态之间没有显着的相互作用,所以在下文的所有评估中将2组组合。

已经从参与者获得口头/书面知情同意书,区域伦理审查委员会批准了该研究。

暴露和协变量评估
第一次体检和血液采样在1990年至2003年(基线)和2000至2013年的随访期间进行,采样时间间隔约10年(图1)。 在禁食8小时后收集所有样品并立即离心,分离并储存在-80℃。 通过气相色谱 - 三重四极杆质谱法在芬兰国家健康和福利研究所测量持久性有机污染物.24使用Reflotron台式分析仪(Roche Diagnostics)进行血脂分析。


图1。
研究人口和抽样时间。在每次检查中,同时测量暴露(持久性有机氯污染物)和结果(高血压/血压[BP])。由于一些受试者在1次评估中具有缺失值(对于污染物,总血清脂质和血压测量值),因此存在仅有1个最终可用观察的受试者。两次观察之间的时间平均为10年,而且几乎所有这些都在8到12年之间。 VIP表示Västerbotten干预计划。

在血浆中测量的4种不同的有机氯化合物是非二恶英类(NDL)-PCB,其由以下8种PCB同系物74,99,138,153,170,180,183,187的总和组成;二恶英类(DL)-PCBs由2个PCB同系物118,156的总和组成;和2种氯化农药,六氯代苯和DDE。对于任何持久性有机污染物,没有低于检测限的浓度。通过将粗血浆POP浓度除以总脂质,将血浆中总脂质的浓度标准化,并表示为ng / g脂质。使用Phillips等人提出的标准配方,从甘油三酯和总胆固醇计算总血浆脂质含量[25,26](总脂质= 2.27×总胆固醇+甘油三酯+ 0.623;均以g / L为单位表示)。

从分析中排除污染物,总血清脂质和血压测量值缺失的样品(即基线时169个样品和随访时20个样品)。因此,在总共850名受试者中(425名T2D病例和425名匹配的非糖尿病对照),681名患者在基线时有完整数据,在随访时有830名患者(1511次观察;图11)。

参与这些分析的协变量来自生活方式和半定量食物频率问卷 - 通过血液采样时参与者完成的10次24小时饮食回忆27,28验证;包括性别,年龄,文化程度,吸烟习惯,BMI(以体重和身高测量的体重和身高的kg / m2计算),剑桥体力活动指数,血压和降胆固醇药物,健康饮食评分,29和酒精消耗。其中一个样本中缺少的非致变量值被另一个样本中报告的相应值(<2%)所取代。缺乏饮食和饮酒量的值略高(3.5%),并作为单独的缺失指标类别纳入模型。

结果评估
根据是否在2009年9月之前或之后测量,根据是否在2009年9月之前或之后测量,在受试者处于仰卧或坐姿5分钟后,在基线和随后用水银血压计测量收缩压和舒张压一次。为了在2009年之前和之后进行可靠的比较,应用了考虑性别和年龄的算法。高血压定义为(1)自我报告诊断,(2)使用抗高血压药物,或(3)测量收缩压/舒张压≥140或≥90mmHg中的任何一种。

统计分析
使用多变量线性和逻辑回归分析,在2个采样时间横断面评估POP血浆浓度与收缩压和舒张压水平(连续)和高血压(二分法)的关联,生成β系数(β)和优势比(OR) ,相应的95%置信区间(CI)。此外,我们使用广义估计方程(GEE)基于单个样本时机(重复测量)进行纵向分析。持久性有机污染物暴露被评估为分布的三分位数(基于每个取样时间的非糖尿病患者),这放松了线性假设,以及连续规模(每1 SD增量),以确定是否存在整体趋势(表示为Ptrend)。此外,我们前瞻性地评估了基线时POP水平与随访期间高血压几率之间的关系。在这些分析中,我们排除了基线时的流行性高血压(n = 378),并包括参与者在基线和随访时基线湿重POPs水平以及BP的可用数据(426名参与者,其中179人患有高血压期间)后续)。使用Spearman等级相关系数(ρ)评估成对相关性。我们通过计算组内相关性来估计第一次和第二次POP测量之间的一致性强度。

为了进行混淆识别并选择需要控制的最小协变量集,我们遵循了一种策略,该策略结合了基于当前科学知识和估计变化过程的有向无环图。在该过程中,通过相关有向无环图识别为混杂因子的协变量包括在初始完全逻辑回归模型中并通过反向消除选择。在每个步骤中,去除了导致曝光系数变化最小的协变量(如果<10%变化),直到没有协变量的去除符合标准。因此,变量健康饮食评分(3类),饮酒量(<0,0.1-5.0,5.1-15,> 15克/天),吸烟习惯(当前,前者,从不吸烟者),身体活动(不活动或活跃) )或教育(>或<12年。)未包括在最终回归模型中,尽可能保持简约。所有多变量校正模型中包含的变量是性别,年龄(基线时<或≥45岁/随访时≥55岁),样本年(1990-1993,1994-1997,1998-2003,基线时)并且在2000  -  2003年,2004  -  2008年,2009  -  2013年进行了随访,并且由于未来的T2D诊断或者作为对照(以下称为前驱糖尿病患者和非糖尿病患者)进行了抽样。当BP水平是感兴趣的结果时,我们进一步调整了抗高血压治疗。

另一方面,BMI和血浆脂质浓度可能潜在地存在于持久性有机污染物和高血压之间的因果途径中,作为介质[9,19,30,31]然而,因为它们与暴露有关 - 脂质浓度倾向于携带比例较高的脂溶性污染物浓度25,32-和结果33,34(表S2和S3),它们也可能作为评估的协会的混杂因素。我们构建了对应于3个主要潜在因果情景的简单有向无环图(表S4),并使用不同方法控制BMI和血脂,拟合了4种不同的多变量调整模型。模型1,POP三分位数基于湿重和无脂质调整;模型2,基于湿重调整的总体血清脂质的POP三分位数;模型3,POP三分位数基于湿重调整总血清脂质加BMI;和模型4,脂质标准化POP三分位数调整为总血清脂质加BMI。所有模型都根据性别,年龄,样本年份和前驱糖尿病状况进行了调整。

由于不同持久性有机污染物之间的高度相关性,如果将所有持久性有机污染物同时输入模型,则不能排除导致系数估计不稳定和功率损失的共线性问题。因此,我们将单一污染物分析视为主要结果(即所有表格均以此为基础),而所有持久性有机污染物相互调整的模型仅在文本中仅针对DL-PCBs进行了探讨。

我们进行了分层分析,以确定效果是否会因年龄(<或≥45岁基线/ <或≥55岁,随访时),性别和采样年份(≤或> 1994基线/≤)而有所不同或> 2004年在随访中)以及出生年份(≤1950,> 1950)。我们使用GEE模型研究了持久性有机污染物和这些变量之间可能的乘法相互作用对于结果性高血压,并使用Wald检验(Pinteraction)测试了统计学显着性。在最终评估中,分析仅限于较瘦的参与者组(<BMI中位数,即基线时为26.7 kg / m2,随访时为27.9)。

在敏感性分析中,我们通过单独调整总胆固醇和甘油三酯而不是总脂质来评估POP水平与高血压几率之间的关联。

统计显着性水平设定为0.05,所有测试均为双尾。统计软件STATA / SE版本14.0(Stata Corp LP,College Station,TX)用于管理研究数据库并进行统计分析。

结果
在基线和随访时,高血压的患病率分别为49%和65%。表表11总结了两种情况下高血压状态的研究人群的特征。根据未来的T2D诊断,患有高血压的参与者几乎是所选组的两倍。此外,在随访期间使用降胆固醇药物在高血压患者中更为常见(其中25%与7%相比)。高血压患者的BMI也高于正常血压患者。一般而言,基线和随访之间的主要特征没有观察到主要差异,除了使用抗高血压和降胆固醇药物,其在随访时显着增加。因此,随访时脂质和舒张压的平均水平略低。

表格1。
采样场合,受试者数量(%)或平均值(SD)的参与者的主要特征

标准化为血清脂质的持久性有机污染物的浓度在前驱糖尿病患者中高于非糖尿病患者,并且在高血压患者中比在血压正常的参与者中少数例外。 4组血浆脂质标准化POPs之间的相关性从ρ0.64(DDE对HCB)到0.89(DL-PCBs和NDL-PCBs),所有P <0.05(表S2和S3)。我们发现POP浓度在日历时间内下降,10年间相对变化为-27%(DL-PCBs),-25%(NDL-PCBs),-41%(HCB)和-39%(DDE) )。除HCB(0.5)外,两种措施之间的组内相关性均为0.8。

当评估BP作为连续结果时(表S5),在不考虑血清脂质的情况下,所有亚组的湿重POP与多变量调整模型中的收缩压和舒张压水平较高相关(模型1)。显着的β系数范围为3.04至4.74 mm Hg的收缩压和2.00至3.39 mm Hg的舒张压比较湿重POPs的第三个三分位数与第一个三分位数的参与者。然而,只有DL-PCBs在脂质标准化后仍然与收缩压和舒张压相关,并且调整血清脂质和BMI(模型4)。因此,在纵向评估(使用基线和随访测量)中,最高脂质标准化DL-PCB三分位数的参与者的收缩压和舒张压为3.30 mm Hg(95%CI,0.86-5.75;总体趋势(Ptrend)通过评估POP暴露作为连续标度来确定是0.063,并且分别比最低三分位数的参与者(模型4)高2.19mm Hg(95%CI,0.81-3.58; Ptrend <0.001)。脂质标准化DL-PCB的每增加1 SD,收缩压和舒张压分别增加0.80(95%CI,-0.04-1.65)和1.03(95%CI,0.58-1.49)mm Hg(图2) ); 2)。对于DDE,在调整总血清脂质后,该关联虽然有所缓解,但仍然具有统计学意义(分别为收缩压和舒张压的Ptrend = 0.008和<0.001,模型2);但在进一步调整BMI(模型3和4)后,往往会减弱。


图2。
二恶英类多氯联苯(DL-PCBs)与血压(BP)之间的连续关联。收缩压(A)和舒张压(B)BP(实线)的多变量调整β系数及其95%置信区间(CI;虚线),作为脂质标准化DL-PCB的连续平滑功能。数据包括重复测量(基线和随访),并通过广义估计方程方法使用多元线性回归拟合。根据性别,年龄,样本年份,前驱糖尿病状态,总血清脂质和体重指数调整模型。中位数(31.7ng / g脂质)用作参考,直方图显示DL-PCB的分布。排除了高于第99百分位数的血浆DL-PCB水平(n = 3)。估算是基于单一污染物分析(即不同类型的持久性有机氯污染物[持久性有机污染物]未相互调整)。表S5给出了不同持久性有机污染物和不同调整模型的详细数据。

对于高血压的可能性,我们没有观察到NDL-PCBs或HCB总和的任何关联(表(表2),2),而DL-PCBs与脂质和BMI的不同考虑因素一致与高血压相关(模型) 1-4),符合连续BP的观察结果。脂质标准化DL-PCB(模型4)的多变量校正纵向评估显示高血压的OR值为1.52(95%CI,1.08-2.13; Ptrend = 0.051),比较DL-PCB上三分位的受试者与最低三分位数。同样,当BMI未作为协变量包括在模型中时,高DDE水平也与高血压的几率显着相关(模型1-2)。

表2。
血浆持久性有机氯污染物浓度与基线,随访时的高血压几率之间的关联,以及纵向分析中的联合评估(OR和95%CI)

此外,我们前瞻性地评估了基线湿重POPs与随访时高血压几率之间的关系。这种前瞻性方法导致DL-PCB的OR为2.00(95%CI,1.11-3.62),与最低三分位数相比最高。尽管观察到NDL-PCBs的类似结果,但HCB和DDE的OR未达到统计学显着性(表S6)。

在敏感性分析中,我们评估了湿重POP水平与高血压风险之间的关联,其中总胆固醇(模型2a)和甘油三酯(模型2b)不相称,而不是总脂质(表2中的模型2).2)。一般而言,与总脂质的估计相比,通过调整总胆固醇和通过调整甘油三酯而减弱了这种关联(表S7)。

饮食(评估为健康饮食评分)对持久性有机污染物高血压协会没有任何影响。为了测试人口BP和DL-PCB中平行减少时间趋势的残余混杂是否会影响结果,模型4的分析采用14个类别进行抽样,而不仅仅是3. OR的变化可以忽略不计。同样,基于对所有持久性有机污染物相互调整的分析的补充结果并未改变总体结论。在DL-PCBs(模型4)的纵向评估中,高血压的OR值为2.17(95%CI,1.26-3.74),BP的β值为6.57(95%CI,2.71-10.43),收缩压为2.84(95)舒张期的%CI,0.65-5.04),比较第三个三分位数与最低值(数据未在表中显示)。

实质上,对于DL-PCBs和DDE,与基于湿重的那些相比,脂质浓度的标准化和调整在某种程度上减弱了与BP水平和高血压几率的关联;在进一步调整BMI后,DDE也显示出更大的衰减。为了进一步解决BMI的影响,当我们将DDE分析限制在那些≤偏BMI时,我们观察到精益组中高血压的多变量调整OR值高于整个样本:1.66(95%CI,0.90-3.05;在基线时Ptrend = 0.055),随访时为1.94(95%CI,1.11-3.38; Ptrend = 0.205),将最高三分位数与最低三分位数进行比较。

当探索年龄,性别,出生年份和抽样年份的潜在改变效应时(图3),只有出生年份和年龄显示与DL-PCBs在高血压上的显着相互作用(Pinteraction = 0.016和0.004) , 分别)。然而,应该指出的是,为出生年份和年龄创建的类别有很大的重叠。因此,尽管在1950年或更早期出生的人之间没有观察到相关性,但DL-PCBs与1950年以后出生的纵向评估中的高血压明显相关:OR为3.99(95%CI,2.15-7.43),与第三对比DL-PCB的第一个三分位数。同样,尽管较年轻参与者的POP水平较低,但按年龄分层时,对于DL-PCBs浓度较高的人,观察到年龄较大的受试者的年龄高于3.71(95%CI,1.94-7.12)的高血压。当所有持久性有机污染物同时包含在模型中时,出生时> 1950年和较年轻参与者的较高OR值大幅增加; 5.60(95%CI,2.02-15.53)对于年轻人> 1950和5.31(95%CI,1.84-15.34),对于年轻人和比较纵向分析中DL-PCBs的第三和第三三分位数。


图3。
二恶英类多氯联苯(DL-PCBs)高血压的优势比(OR)和95%置信区间(CI)按年龄(<和≥45/ 55岁),性别(女性,男性),出生年份(≤)分层和> 1950年和样本年[≤和> 1994/2004],分别为黑色和灰色。估算是基于单一污染物分析(即不同的持久性有机氯污染物没有相互调整)。

讨论
在本研究中,对中年女性和男性进行了重复测量4种不同持久性有机污染物的血压水平和高血压风险的纵向关联,表明这取决于化合物的类型以及血清中的总脂质,BMI,和参与者的出生年份,但不受健康饮食评分的影响。湿重和脂质未调整的持久性有机污染物的所有亚组显示与较高的收缩压和舒张压水平正相关,而DL-PCBs和DDE也与高血压的几率相关。然而,在脂质标准化和调整血清脂质和BMI后,只有DL-PCBs仍与血压和高血压相关。出生年份和年龄的效果修改可能表明早年暴露的影响。

持久性有机污染物和高血压的先前证据
我们的研究结果增加了最近一项关于人体血浆持久性有机污染物水平和一般人群高血压风险的荟萃分析的信息.35总结工作观察到高血压的边界统计学显着性OR,比较最高和最低POP浓度类别, DL-PCBs总和为1.45(95%CI,1.00-2.12),DDE为1.10(95%CI,1.03-1.18),包括脂质标准化/调整暴露的研究和未接种脂质的研究。 NDL-PCBs总和的OR没有达到统计学意义,并且没有足够的HCB研究。

在之前的瑞典老年人群横断面研究中(1016名受试者中有132名高血压病例),其中23名血脂标准化持久性有机污染物被评估与流行性高血压有关,DDE观察到最强和最一致的关联(OR,1.35)增加1 SD; 95%CI,1.17-1.56)。包括BMI在内的进一步调整减弱了所有持久性有机污染物的关联,而它仅用于DDE;对于1 SD的增加,OR为1.23(95%CI,1.06-1.43).36仅在调整性别后,DL-PCB同源物105和118仅与高血压的患病率相关。

将DL-PCB与BP相关的生物机制
多氯联苯通常根据其氯原子的数量和位置分为两组,这使它们具有不同的生物活性。非邻位氯取代(共面)PCB同源物,也包括一些单邻位取代的同源物,被称为DL-PCBs(二恶英类PCBs),因为它们以同样的方式激活AhR(芳烃受体)作为二恶英。邻位取代的同源物(noncoplanar PCBs)不与AhR(非-dl-PCBs)结合,并且它们与特定代谢终点的机械联系尚未阐明。支持我们的研究结果,实验37-40和动物7-9证据表明DL-PCBs诱导血管内皮中的慢性炎症和功能障碍,可能通过不同的AhR介导的途径导致高血压,例如通过表达几种炎症标志物38,40和增加细胞DL-PCB同源物126显示刺激血管收缩因子的产生,包括COX-2(环加氧酶),前列腺素和活性氧物质,以及抑制血管扩张剂一氧化氮(NO)的释放。 37,39考虑到潜在的NDL-PCB诱导的高血压的生物学机制的实验或动物研究仍然缺乏。

方法问题:处理脂质
在评估与亲脂性污染物相关的健康结果时,对于处理BMI和脂质的最佳方法存在争议。由于持久性有机污染物是脂溶性疏水分子,它们不溶于血浆,而是溶于脂质相,即脂质,脂蛋白和磷脂。可以假设脂质相中POPs的浓度与具有高血液灌注的其他脂质池(例如肌肉和肝脏)处于平衡状态。因此,血浆脂质相中的浓度反映了身体其他部位的浓度.41由于血脂升高倾向于按比例提高POP浓度,因此我们将POP浓度标准化为总脂质。有迹象表明,一些持久性有机污染物可能会增加血脂,并可能成为持久性有机污染物和高血压之间的因果途径,充当介质(9,17,29,30)。虽然这不会影响上述推理,但它会影响是否应该因为过度调整而进行或避免进一步校正和调整血脂,从而导致估计偏差。因此,在设计用于评估血液中测定的亲脂性污染物暴露的统计模型时,对于处理持久性有机污染物,血脂和潜在的脂质介导的健康结果之间关系的最佳方法尚无共识.17,42适当的统计模型将取决于血脂和BMI在真实因果情景中的作用,因此,每种方法隐含地假设一个假设的因果模型(表S3)。由于现实生活场景可能涉及复杂的因果结构,我们认为O'Brien等人最近提出的基本原理17,他们发现当评估脂溶性化学物质与健康结果的关联并涉及许多相互关联的协变量时,有偏见的统计方法是将脂质标准化为POP血液浓度并调整模型中的血脂。这种方法的主要资产是,即使存在复杂的混杂结构,它也表现出良好的性能。

关于DDE直接或间接通过肥胖影响BP的现有证据?
在调整BMI之后,DDE与高血压之间的关联在很大程度上减弱的原因只能被推测。现有的实验数据43,44支持BMI作为DDE与高血压之间因果途径的中介变量的潜在作用;也就是说,DDE可能参与肥胖的增加,最终导致血压紊乱。根据这种可能性,体外研究表明DDE暴露于环境相关剂量,增加前脂肪细胞的增殖和分化.43同样,DDE与PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)的mRNA表达增加有关,此外,显示DDE抗雄激素活性被认为是DDE直接独立于肥胖的可能机制,可能会干扰血压水平;低睾酮水平与高血压有关,45和DDE水平与睾酮水平呈负相关.46同样,实验证据表明,二氯二苯基三氯乙烷(DDE的前体)可作用于肾素 - 血管紧张素系统的几个臂,可能增加高血压的风险.47

然而,对于排除BMI较高的受试者的DDE分析,其导致高血压的几率高于完整样本的分析,可能更符合BMI的潜在混淆,而不是拟议的中间角色。如果BMI存在混淆,则不调整BMI的分析将高估真实关联,而如果BMI是中间变量,则BMI调整将低估DDE的总体影响。因此,不可能得出结论,我们的模型2,导致DDE的重要关联,或我们的模型3,与DDE没有显着关联,是最好地反映因果关联。

修改关联和潜在生物机制的因素
当我们按年龄和出生年份进一步探讨这些关联时,所有持久性有机污染物在年轻受试者中的高血压几率都高于老年人,尽管年轻人的持久性有机污染物浓度较低。同样,Valera等[13]也观察到最年轻的个体中与DL-PCBs和DDE相关的高血压风险增加:DL-PCBs的OR值为1.34(95%CI,1.03-1.74),DDE的OR值为1.42( 95%CI,1.08-1.85)。一个可能的部分解释可能是年轻人往往有一个更敏感的生理系统.48这种敏感性随着衰老而降低,然后,在老年人中,其他与年龄相关的生理因素可能在高血压的发展中比环境因素本身更具决定性。

另一种解释是年轻一代可能因为早期暴露于持久性有机污染物(胎盘转移或通过母乳)而经历了表观遗传变化。一些收集的证据表明,可能影响关键细胞功能的关键发育阶段的环境暴露对表观遗传密码(即基因表达模式的持久变化)具有重要影响,并且永久地改变特定器官系统的结构或功能,导致增加生命后期代谢疾病的风险,甚至影响代际健康.20表观遗传改变 - 例如,通过microRNA表达,组蛋白修饰或DNA甲基化49-已被提出作为动脉粥样硬化病因的一个重要机制.50因为环境POP瑞典的负担在20世纪50年代初期迅速增加,在20世纪60年代达到顶峰,51出生后的胎儿和出生后的哺乳期POP暴露率较高(1950年之后与之前相比)。因此,我们在1950年以后出生的人观察到更高的OR支持了这样的假设,即由于生命早期致敏,高血压风险可能更高.20,52这种解释与现有的研究相一致,其中产前/产后POP水平与较高血压相关生育后期的后代.53-55同样,与在工业使用多氯联苯之前出生的女性相比,在子宫内可能暴露于多氯联苯的女性中膳食多氯联苯暴露增加,卒中的风险更高.56

这一发现提出了一个问题,即生命早期的DL-PCB暴露是否比多年来后期暴露积累更具决定性。然而,根据我们的数据,这个假设只能在有限的范围内进行检验,因为由于样本量较小,某些结果会丢失精度。同样地,我们不能排除未测量的暴露和其他未知因素在生命的早期和晚期发生的可能性实际上解释了仅在1950年以后出生的群体中观察到的关联。

观察到的效果的相关性
所观察到的DL-PCB效应的幅度 - 收缩压的β在基线时收缩压为5.8 mm Hg,在比较第三次与第一次三分位时的重复评估中平均值为3.0 mm Hg,或多或少与之相当。观察其他影响高血压的已知因素。例如,在随机对照试验的荟萃分析中,DASH(停止高血压的饮食方法)饮食显着降低收缩压5.2 mm Hg和舒张压2.6 mm Hg .57

优点和局限
需要考虑一些限制。首先,高血压不是原始巢式病例对照研究的主要终点,并且在选择参与者的基础上评估持久性有机污染物和T2D之间的联系。然而,所有模型都进行了前驱糖尿病的调整,当我们评估单独非糖尿病受试者之间的关联时,结果没有明显改变。因此,我们认为这些选择的研究对象不会影响结果。其次,在对高血压累积发病率的前瞻性评估中,先前持久性有机污染物暴露的顺序,不可能针对时变混杂进行调整,并且在某种程度上受到基线时非高血压受试者数量有限的限制。然而,这些预期结果完全符合主要纵向分析的结果。第三,尽管可获得的关于饮食,人体测量和临床参数的高质量数据使我们能够控制其他研究中尚未考虑的重要潜在混杂因素;我们不能丢弃残留或无法混淆的可能性。

考虑到分析这些化学品所涉及的高成本,特别值得注意的是,该研究基于相当大的样本量,具有足够的统计功效。在10年随访期间,大多数参与者(> 80%)重复测量的纵向设计是一种强度,因为它考虑了个体结果进展和相应的POP浓度,同时提供了调整的可能性对于时变混淆。同样,由于POP在血液中的长半衰期(≈8-15岁) - 由于其高脂溶性和氯化作用 - 以及基线和后续POP测量之间的高组内相关性,因此前瞻性地检查早期POP水平与高血压发展的关系;这避免了反向因果关系偏差,并考虑到长期持久性有机污染物暴露。因此,我们研究的主要优点是从两种方法获得的估计的一致性,确保结果是稳健的。

展望
这些发现增加了化学品暴露在心血管疾病预防中的重要性的证据。最近的研究结果表明持久性有机污染物与高血压相关的不良后果如卒中之间存在关联,56,58强调这一相尽管持久性有机污染物的环境水平正在下降,但它们仍然存在于食物链中,几十年来一直存在于人体中,因此,目前全世界所有公民都在不同浓度下检测它们.59因此,即使个体,人口影响也可能很大。此外,脂肪鱼是持久性有机污染物暴露的主要来源,也是维生素D和长链ω-3脂肪酸等心脏保护营养素,可降低血压和血液甘油三酯浓度,减少炎症,改善因此,平衡鱼类的回报和可能的风险,给消费者和当局提出了进入膳食指南的困境,并且需要进一步了解鱼类摄入的风险和益处。62

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