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[专业资源] 多发性骨骺发育异常

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发表于 2018-11-2 00:30:21 | 显示全部楼层 |阅读模式
Fairbank's病或多发性骨骺发育不良(MED)是一种罕见的遗传性疾病(主要形式:1万分之一出生),影响骨骼的生长末端。长骨通常通过靠近其末端的生长板(骨骺板)中的软骨的扩张而伸长。当它从生长板向外扩展时,软骨矿化并硬化成骨(骨化)。在MED中,此过程有缺陷。

目录
1 症状和体征
2 继承
3 原因
4 诊断
5 治疗
6 历史
7 有这种情况的杰出人士
8 参考

体征和症状
患有常染色体显性MED的儿童在运动后会出现关节疼痛和疲劳。他们的X射线显示小而不规则的骨化中心,最明显的是臀部和膝盖。有非常小的股骨骺和发育不良,形成不良的髋臼顶。蹒跚步态可能会发展。膝盖有干骺端扩大和不规则,而手部有短指(短指)和近端掌骨圆形。扁平脚很常见。脊柱是正常的,但可能有一些不规则,如脊柱侧凸。

到了成年期,患有MED的人身材矮小或处于正常的低范围并且相对于他们的中继线具有短肢。通常,主要关节处的运动受限,尤其是在肘部和臀部。但是,可能会发生松弛的膝关节和手指关节。骨关节炎的症状通常始于成年早期。

患有隐性MED的儿童会出现关节疼痛,尤其是臀部和膝盖疼痛,并且通常会出现手,脚,膝盖或脊柱畸形(如脊柱侧凸)。 大约50%的受影响儿童在出生时有异常发现(例如,足部或扭曲的跖骨,腭裂,由于骨骼发育不全和短指导致向内弯曲的手指,或出生时受伤引起的肿胀)。 青春期前身高在正常范围内。 作为成人,隐性MED患者的身高稍微减少,但在正常范围内。 侧膝关节造影可以显示多层髌骨。

遗产
多发性骨骺发育不良(MED)包括一系列骨骼疾病,其中大多数以常染色体显性遗传形式遗传。 然而,有一种常染色体隐性形式。

相关基因包括COL9A1,COL9A2,COL9A3,COMP和MATN3。

类型包括:
类型 OMIM 基因
EDM1 132400 COMP
EDM2 600204 COL9A2
EDM3 600969 COL9A3
EDM4 226900 DTDST
EDM5 607078 MATN3
EDM6 120210 COL9A1

       
原因
在显性形式中,五种基因的突变是致病的:COMP(染色体19),COL9A1(染色体6),COL9A2(染色体1),COL9A3(染色体20)和MATN3(染色体2)。然而,在分析的大约10%-20%的样品中,在上述五个基因中的任何一个中都不能鉴定突变,这表明其他尚未鉴定的基因的突变参与了显性MED的发病机制。

COMP基因在70%的分子确认的MED患者中发生突变。突变位于编码III型重复序列(外显子8-14)和C末端结构域(外显子15-19)的外显子中。 COL9A1中最常见的突变是外显子8-10,外显子2-4中的COL9A2和外显子2-4中的COL9A3。总而言之,这些突变覆盖了10%的患者。其他20%受影响的人都有MATN3基因突变,均在外显子2中发现。欧洲骨骼发育不良网络推荐了以下检测方案:

1级:COMP(外显子10-15)和MATN3(外显子2)
2级:COMP(外显子8和9和16-19)
3级:COL9A1(外显子8),COL9A2和COL9A3(外显子3)
所有这些基因都参与细胞外基质(ECM)的产生。 COMP基因的作用仍不清楚。它是ECM的非胶原蛋白。该基因的突变可引起假性软骨发育不全(PSACH)。它应该通过与其他细胞外基质蛋白的相互作用在软骨的结构完整性中发挥作用,并且可以是软骨细胞与基质相互作用的一部分。它是软骨细胞凋亡的有效抑制剂,可抑制细胞凋亡。它的另一个作用是维持血管平滑肌细胞在生理或病理刺激下收缩。

自2003年以来,欧洲骨骼发育不良网络使用在线系统诊断在变异分析之前转向网络的病例,以研究导致PSACH或MED的突变。

COL9A1,COL9A2,COL9A3是编码IX型胶原的基因,其是透明软骨的组分。 MATN3蛋白可能在细胞外丝状网络的形成以及软骨和骨的发育和稳态中起作用。

在隐性形式中,DTDST基因(也称为SLC26A2)在几乎90%的患者中发生突变,导致发生异常的发育异常。它是一种硫酸盐转运蛋白,跨膜糖蛋白涉及几个软骨发育不良。对蛋白多糖的硫酸化和基质组织很重要。

诊断
诊断应基于临床和影像学检查结果,并可评估遗传分析。

治疗
骨科医生应该看到有症状的个体来评估治疗的可能性(肌肉强化的物理疗法,谨慎使用非甾体类抗炎药等止痛药)。虽然没有治愈方法,但有时会使用手术来缓解症状。手术可能是治疗髋关节畸形(骨盆截骨术或股骨颈骨折)以及在某些情况下畸形(例如,膝内翻或膝外翻)的必要手术。在某些情况下,可能需要全髋关节置换术。然而,手术并不总是必要或适当的。

应避免涉及关节超负荷的运动,强烈建议游泳或骑自行车。有韧带松弛的人必须避免骑自行车。

建议控制体重。

使用拐杖,其他辅助器官或轮椅可以预防髋部疼痛。使用宽握力的笔可以避免书写时手上的疼痛。

历史
Seved Ribbing和Harold Arthur Thomas Fairbank在20世纪30年代分别描述了多发性骨骺发育不良。

1994年,Ralph Oehlmann小组利用遗传连锁分析将MED定位于19号染色体的围着丝粒区域。 Michael Briggs的小组将PSACH映射到同一地区。 COMP基因于1995年首次与MED和PSACH相关联。1995年,由Knowlton领导的小组在19p13.1-p12染色体上进行了“高分辨率遗传和物理作图的多发性骨骺发育不良和假性软骨发育不全突变”。

COMP的研究导致了MED病理学的小鼠模型。 2002年,Svensson的小组生成了一种COMP-null小鼠来研究体内COMP蛋白。这些小鼠没有显示解剖学,组织学甚至超微结构异常,也没有PSACH或MED的临床症状。血小板反应蛋白家族中的任何其他蛋白质均未补偿缺乏COMP。该研究证实该疾病不是由COMP表达降低引起的。

2007年,Piròg-Garcia的小组生成了另一种携带先前在人类患者身上发现的突变的小鼠模型。通过这种新模型,他们能够证明减少细胞增殖和增加细胞凋亡是MED和PSACH中涉及的重要病理机制。在2010年,这种小鼠模型允许对肌病和肌腱病变有新的认识,这通常与PSACH和MED有关。这些患者表现出骨骼肌应激增加,如肌纤维与中央核的增加所示。突变小鼠的肌病由潜在的肌腱病变引起,因为力的传递从正常状态改变。较大直径的胶原纤维比例较高,但整个突变肌腱的横截面积也明显小于野生型肌腱的横截面积,导致关节松弛和僵硬,容易疲劳和虚弱。这项研究很重要,因为这些疾病经常被误认为是神经系统问题,因为医生可以发现肌肉无力。这包括在正确诊断之前的许多痛苦和无用的临床神经学检查。在这项工作中,研究人员建议儿科医生在开始神经系统评估之前进行X光检查,以排除发育异常。

COL91A突变于2001年被发现。

这种情况突出的人
Danny DeVito,美国演员,制片人和导演
罗伯特·赖克,1993年至1997年担任美国前总统比尔克林顿的美国劳工部长
David Wetherill,英国残奥会乒乓球运动员

参考
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