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[血液] 急性髓性白血病:新的治疗方法克服了化学抗性

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发表于 2018-10-26 00:30:19 | 显示全部楼层 |阅读模式
科学家们揭示了一种克服急性髓性白血病化疗耐药性的新方法。如果将实验室的突破转化为临床,它可以极大地改善罕见血癌患者的生存前景。

这种突破可能意味着AML患者有更好的生存机会。

来自加拿大渥太华医院和渥太华大学的研究人员发现,缺乏一种名为MTF2的蛋白质有助于改变急性髓性白血病(AML)细胞中的基因表达,从而产生对化疗的抵抗力。

科学家们发现,MTF2缺陷的AML细胞过度表达了一种叫做MDM2的促癌基因。它阻断肿瘤抑制蛋白p53并破坏细胞周期过程,当化疗损害细胞时导致细胞死亡。

然后,他们测试了阻断MDM2在化学耐药性AML小鼠模型中的作用。接受治疗的所有小鼠都接受了化疗并且显示出“完全缓解”,而那些仅接受化疗的小鼠死亡。

该研究的报告 - 以及所涉及的潜在基因表达机制的详细说明 - 现在发表在癌症发现杂志上。

共同资深的研究作者威廉·斯坦福(William Stanford)是渥太华大学的教授,也是渥太华医院的资深科学家。他说,该团队被结果“吹走了”。

“如果这些发现,”他继续说道,“坚持临床试验,我们可以为今天几乎肯定会死于疾病的人们提供一种新的治疗方法。”

AML和化学抗性

AML是一种血液癌症,起源于骨髓,这是身体产生新血细胞的地方。癌症很快蔓延到血液中。在某些情况下,它还可以扩散到身体的其他部位,如肝脏,脾脏,淋巴系统,睾丸,大脑和脊髓。

虽然罕见,但AML是成人中最常见的血癌。通常在45岁之后罢工,但它也会影响年轻人,包括儿童。在美国一生中发生AML的平均风险约为0.5%。

根据美国癌症协会(ACS)的数据,2018年美国将有大约19,520例新的AML病例,并且大约有10,670例死于该病。

克服化疗耐药性是治疗AML的主要挑战。死于这种疾病的大多数人因化学抗性而屈服。大约三分之一的人根本没有回应,而40-50%的人最初可能会做出反应,但随后他们的癌症就会恢复。

在之前的工作中,斯坦福教授和他的团队发现MTF2对于制造血液非常重要。他们开展了这项新的调查,以探索蛋白质在癌症中的作用。

MTF2有助于阻断​​促癌基因

使用取自AML患者的样本,研究小组发现化疗开始后5年仍存活的机会比AML细胞中“正常MTF2活性”的患者高3倍。

起初,他们考虑使用MTF2作为生物标志物,以确定哪些患有AML的人可能从实验性治疗中获益最多。

“但是,”斯坦福教授解释说,“我们开始认为,如果我们能够理解MTF2在做什么,也许我们可以利用这些信息来开发新的治疗方法。”

然后他们深入研究了MTF2的活性,并发现蛋白质通过使化学标签置于癌症促进基因MDM2附近而改变了基因表达。标签减少了基因的表达。

当研究小组将具有正常MTF2活性的AML细胞暴露于化疗时,他们经历了受损细胞的正常命运:一种称为细胞凋亡的程序性细胞死亡。这是因为MTF2的存在使化学标签能够抑制MDM2。

然而,具有低MTF2活性的AML细胞不具有将标签置于MDM2附近并降低其表达的功能。因此,他们没有进入细胞死亡途径并继续生存和分裂,即使团队暴露于大量化疗。

MDM2阻滞剂与化疗

然后研究人员测试了阻断MDM2的小鼠AML模型的药物。 他们使用来自人类的化学抗性AML细胞设计模型。

所有接受MDM2阻断剂和化疗的小鼠在4个月的研究中存活,而那些仅接受化疗的小鼠死亡。

共同高级研究的作者,渥太华医院的高级研究员Caryn Y. Ito博士说,他们对动物研究的临床前数据非常鼓舞。

仍有许多工作要做,例如为试验找到合适的药物,并开发一种检测方法,以确定最有可能对实验性治疗有反应的患者。

“我们对调查结果感到非常惊讶,我们希望尽快将其转化为诊所。”
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