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[专业资源] 胰腺和胆管系统的外科疾病 - 胰腺癌

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发表于 2018-12-15 21:55:08 | 显示全部楼层 |阅读模式
16.1简介

胰腺癌的发病率正在上升。传统上,手术一直被认为是可切除胰腺癌治疗的基石。然而,我们现在知道,通过在多模式治疗的广泛范围内将手术与化学疗法相结合,可以实现改善的结果。这种多模态方法最适合只有20%的胰腺癌患者,这些患者在疾病仍然适合手术切除时出现。然而,绝大多数患者存在晚期疾病,其中治疗的目的是通过旨在阻止其进展的努力来控制疾病。

虽然手术切除率以及辅助和姑息性化疗率在过去的几十年中有所增加,但总生存率并未得到相应的改善。更为关注的统计数据是与这种癌症相关的死亡率稳步上升,这与任何其他器官亚位点不同。

所有这些都表明,关于胰腺癌的生物学还有很多东西需要学习。然而,我们需要关注那些为我们在抗击疾病方面取得成功的策略,而不是常用的虚无主义观点。本章提供了一个简明的,以证据为基础的胰腺癌观点,旨在强调对它的了解以及我们作为临床医生如何积极影响这些患者的结果。强调了进一步研究的潜在领域。

16.2流行病学

2012年,胰腺癌占新病例的338,000例,成为全球第12位最常见的癌症(占非黑色素瘤皮肤癌的所有癌症的2.4%)。它保持着致命的声誉,是全球癌症相关死亡的四大原因之一。

世界各地的年龄标准化发病率各不相同,从亚洲部分地区每年低至0.6 / 100,000人到西方高达12.6 / 100,000人。然而,即使在地区内,确实存在种族/种族差异。在美国,与其他种族(高加索人和亚洲人)相比,非洲裔美国人的西班牙裔胰腺癌发病率更高。非裔美国人后裔患者往往会出现更晚期疾病和更差的总体生存率 - 这一趋势在过去三十年中并未发生显着变化。有证据表明北美犹太人患胰腺癌的风险增加。

在新西兰,与其他种族群体相比,毛利人的疾病发病率更高(每年7.3 / 100,000人)。有趣的是,与男性占优势的人口统计特征不同,毛利妇女的癌症发病率异常高(7.2 / 100,000)。

胰腺癌通常出现在较老的年龄(生命的第六至第七十年)。在年轻患者中,胰腺癌可能相当罕见。这些人往往被诊断为更晚期阶段,尽管日本的一项研究表明存活率较差,而另一项欧洲研究显示与老年人相比存活率相当,但对生存的总体影响仍不明确。然而,没有证据支持遗传或遗传性致病成分在这些患者中的作用。

16.2.1与胰腺癌发病机制有关的因素

16.2.1.1遗传性胰腺癌

首先,重要的是要了解遗传性胰腺癌中使用的特定术语。术语遗传性胰腺癌包括具有显着的胰腺癌家族史的两个主要亚组患者(如果至少1个是一级亲属或≥3个患有胰腺癌的亲属,则≥2个患有胰腺癌的亲属)。具有已鉴定(已知)基因突变的患者通常包括在特定综合征中,而术语“家族性胰腺癌”保留给那些具有≥2个人的家庭,这些人是胰腺癌的第一亲属,在没有胰腺癌的情况下可识别的基因突变。

家族性或遗传性原因占胰腺癌总体病例的10%,具有可靠的高度自我报告敏感性。根据胰腺癌遗传流行病学联盟的研究结果,遗传性胰腺癌患者的诊断时间比平均中位年龄(66岁vs 71岁)早5年。


表16.1提供了各种遗传性胰腺癌预处置综合征的概述。

APC基因突变(家族性腺瘤性息肉病)患者的壶腹和十二指肠癌风险增加。

表16.1遗传性胰腺癌易感综合征

PRSS1蛋白酶,丝氨酸1,STK丝氨酸/苏氨酸激酶,BRCA乳腺癌易感性,CDKN2A细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A,MSH MutS蛋白同源物,MLH MutL同源物,PMS蛋白同源物,EPCAM上皮细胞粘附分子其他与遗传相关的突变胰腺癌,但疾病发展风险尚未明确阐明,包括PALB2(乳腺癌的额外风险),单等位性ATM(共济失调性毛细血管扩张症 - 也有患乳腺癌和结肠癌的个体)和TP53(Li-Fraumeni综合征) - 个体也有发展乳腺癌,脑癌,肉瘤,肾上腺皮质癌和结肠癌的风险。

有胰腺癌家族史,遗传性胰腺炎或已知遗传性癌症综合征的患者必须建议种系基因检测。

16.2.1.2散发性胰腺癌

几种环境因素与胰腺癌的病因有关。这些因素被认为在90%没有遗传倾向的患者中发挥重要作用。表16.2提供了这些因素的概述。

其他风险因素包括细菌感染(幽门螺杆菌和牙周病病原体,牙龈卟啉单胞菌),胰腺囊性新生血管(导管内乳头状黏液瘤形成(IPMN)和黏液性囊性肿瘤(MCN);见第12章)和胰腺上皮内瘤变(PanIN)

有证据表明维生素D水平是胰腺癌发展的危险因素。然而,迄今为止,流行病学数据尚无定论。

16.3病理

浸润性导管腺癌是组织病理学中最常见的胰腺癌类型。较不常见的变体包括腺鳞癌,胶体癌,肝样癌,髓样癌,印戒细胞癌和未分化癌(有或没有破骨细胞样巨细胞)。与苏木精和伊红染色的侵袭性癌症一致的光学显微镜特征包括偶然的腺体生长模式,其中腺体与血管相邻或接触脂肪,不完全的腺体,神经周围和血管内侵入,核变异超过4:1和腔内坏死。胰腺导管腺癌的有用免疫组化标记包括细胞角蛋白7(CK 7),CK 19,间皮素,胎盘S100(S100P),E-钙粘蛋白,胰岛素样生长因子II信使RNA结合蛋白-3(IMP3)和乳腺丝氨酸蛋白酶抑制剂(MASPIN)。高达55%的患者可能会遇到DPC4 / SMAD4的丢失。

最近对456个胰腺导管腺癌的整合基因组表达分析令人信服地证明,胰腺导管腺癌代表四种不同的亚型:鳞状,胰腺祖细胞,异常分化的内分泌外分泌(ADEX)和免疫原性类型。

另一方面,壶腹周围癌可以基于分化的类型大致分为肠或胰胆。肠道亚型的特征在于管状或筛状腺体,并且类似于结肠直肠腺癌,伴随着相对更好的预后。另一方面,胰胆细胞亚型的特征在于与丰富的促纤维母细胞瘤相关的腺体,类似于胰腺或肝外胆管的肿瘤,伴随着较差的预后。通过使用免疫组织化学标记可以实现微观亚型的进一步描绘。 '肠道亚型'是(1)CK20或CDX2或MUC2染色阳性,MUC1阴性或(2)CK20,CDX2和MUC2染色阳性,与MUC1结果无关,而'胰胆细胞亚型'染色阳性对于MUC1,对CDX2和MUC2为阴性,与CK20结果无关。


表16.2散发性胰腺癌的危险因素

OR优势比,CI置信区间,RR相对风险,TCP热带慢性胰腺炎,CP慢性胰腺炎,HR风险比

16.3.1前体病变

16.3.1.1胰腺上皮内瘤变(PanIN)

这些癌前期的微观(通常<5mm)扁平或乳头状病变由柱状或立方体排列,具有不同量的粘蛋白,并且在胰腺头部较小的小叶内管中比在尾部区域更频繁地出现。它们被分为三个等级,从侵入性较小到侵入性。低级PanIN-1A(扁平)和1B(乳头状)由柱状上皮细胞排列,具有最小的细胞学或结构异型性。中级PanIN-2病灶具有核极性丧失,核拥挤,核大小变异(多形性),核性色素过度增生和核假性化以及频繁的乳头,而高级PanIN-3,也称为原位癌,显示细胞学中的高级异常增生性变化(扩大的,多形的和定向不良的细胞核,具有突出的核仁和异常的有丝分裂)和结构(特征在于乳突和筛状结构的形成,有时具有从上皮细胞萌芽进入导管腔的细胞簇) 。

已发现这些癌前病变具有与胰腺癌类似的KRAS和TP53突变。免疫组织化学标记物MUC1几乎仅在PanINs 2和3中表达。

PanIN的三个特征包括它们与小脑中心萎缩以及腺泡至导管化生的关联以及多灶性的趋势,更常见于具有强烈家族史的个体。

16.3.1.2 PanINs,癌变和信号通路

Maitra及其同事提出胰腺癌发生中存在明确的途径(PanINgram),从前驱病变(PanINs)到侵袭性腺癌,由于随着发育不良等级增加而出现分子改变的积累。 Yachida及其同事进一步阐明了胰腺癌发生中的四个主要驱动基因,即KRAS,CDKN2A失活,TP53和SMAD4失活,后者与肿瘤扩散的风险增加和手术后可能的早期失败有关。 Jones及其同事除了确认上述4种基因以最高频率突变外,还根据全球基因组分析鉴定了胰腺癌发生中的12种核心信号通路。这些包括KRAS,TGFβ,Wnt / Notch,hedgehog,整合素,JNK和小GTP酶信号传导途径以及参与凋亡,DNA损伤控制,侵袭,嗜同性细胞粘附和控制G1 / S期转变的途径。

16.3.2切除的胰腺癌标本的病理学评估

虽然在外科手术中没有精确定义,但胰腺肿瘤已根据位置在解剖学上细分为胰腺肿瘤(由肠系膜上静脉左侧边缘右侧产生并包括钩突),肿瘤胰腺体(在肠系膜上静脉的左边缘和主动脉的左边界之间)和胰腺尾部的肿瘤(在主动脉的左边界和脾&#8203;&#8203;门之间)产生。

边缘阴性(R0)切除被认为是外科医生对胰腺癌患者的最佳贡献。 2008年,Esposito及其同事证明采用标准化病理报告切除标本能够获得之前未被充分认识的边缘积极性。这导致了对报告病理标本的共同努力。病理报告的核心是认识到切除的胰腺癌,更具体地说是胰十二指肠切除术(PD)标本,具有四个相关的边缘:

(a)管腔边缘(近端胃或十二指肠和远端空肠)

(b)胆管边缘(BDM) - 胆总管或肝总管缘

(c)胰腺横断面(PTM)

(d)胰周缘或径向缘(CRM) - 其中还包括:

1.胰腺前缘(PAM) - 前表面

2.胰腺后缘(PPM) - 后表面

3.胰腺内侧缘(PMM) - 面向上肠系膜血管的表面

用于CRM的术语存在差异,欧洲病理学家倾向于使用术语PPM和PMM,而美国病理学家使用术语“深腹膜后后表面”和“钩突过程”标记。目前遵循的一些标准化方案是利兹病理学协议(LEEPP)和由美国病理学家学院(CAP),皇家病理学家学院和美国癌症联合委员会(AJCC)提供的方案。

通常,整个胰头样本在垂直于十二指肠纵轴的平面中连续切片,从而避免打开胆管或胰管。该技术的优点在于它允许对病变及其与解剖结构和手术切缘的关系进行广泛研究。所有上述边距必须优先加盖。

病理标本报告中的最终争议涉及被视为显微镜阳性边缘(R1)。 大多数美国病理学家认为,只有当肿瘤直接接触到墨水边缘(0 mm间隙)时,边缘才是阳性,而欧洲病理学家借鉴直肠癌评估的经验,将肿瘤标记为R1时的距离为 肿瘤和切除边缘≤1mm。 皇家病理学家通过认识到,对于PAM来说,0毫米的间隙被认为是足够的间隙,因为它是解剖表面而不是真正的边缘,而对于其他边缘,肿瘤被认为是不完全切除的。 如果边距≤1毫米。

16.4分期


表16.3提供了根据美国癌症分期联合委员会的第七版TNM胰腺癌分类,而表16.4详述了八版TNM分类中提出的变化。

表16.3美国肿瘤外分泌胰腺癌联合委员会第七版


表16.4美国肿瘤外分泌胰腺癌联合委员会第八版拟议第八版

16.4.1胰腺癌的体征和症状

胰头癌的早期症状是非特异性的,导致患者晚期无痛性进行性黄疸,背痛(来自腹膜后入侵),体重减轻和虚弱和厌食和呕吐(由于胃十二指肠侵入)。在作者自己对接受Whipple切除术的患者的经验中,最常见的症状是阻塞性黄疸(60%)和腹痛(50%)。

身体和尾巴的肿瘤因延迟呈现而更加臭名昭着。其原因是胆管离开,因此当患者出现胃出口梗阻或背痛或可触及肿块的症状时,肿瘤已经扩散。在这些患者中需要注意的重要症状是新发糖尿病,特别是在60岁之后,并且上腹部疼痛向后辐射,类似于急性胰腺炎的发作。

胆汁的下胆管和壶腹部的癌症通常早期表现为无痛性黄疸(> 80%;作者自己的可切除肿瘤患者的数据)伴有或不伴有胆管炎,因为这些病变在疾病过程中早期阻塞胆道。只有三分之一的患者会遇到阻塞性黄疸“打蜡和减弱”的必要条件。患有十二指肠肿瘤(包括在壶腹周围肿瘤的定义下)的患者可能出现腹痛和/或呕吐。

如上所述,慢性胰腺炎是癌症的危险因素。因此,对于慢性胰腺炎患者超过10年,发生“新症状”,如控制糖尿病患者的突然和严重体重减轻或黄疸的发展或疼痛性质的改变,应提醒临床医生评估患者对于潜在的肿瘤过程。

由于潜在的胆管炎,特别是在壶腹周围肿瘤中,发烧有时可能是将患者带到临床医生的第一症状。

胰腺癌和肝动脉癌患者的重要临床症状包括黄疸和其他阻塞性黄疸症状,如高色尿和无胆总管结石的苍白粪便,以及因瘙痒引起的躯干和四肢划痕来自胆汁盐的表皮沉积。可触及的胆囊是潜在的胰头癌(Courvoisier定律)的标志,而上腹部或左侧的可触及的肿块可能是身体和尾部肿瘤的第一个迹象。

与晚期癌症保持一致的临床特征是扩大的锁骨上(Virchow)淋巴结,Blumer在直肠指检和腹水上的架子。

16.4.2调查

当患者出现腹部肿块或黄疸症状和体征时,建议进行腹部超声检查。对胰腺或壶腹周围恶性肿瘤持怀疑态度的结果包括扩张的胆总管(胆囊切除术前> 6 mm或胆囊切除术后> 10 mm),无胆囊结石,胰腺肿块有或无肝转移或腹水。在具有胰腺肿块和肝转移和/或腹水的功能状态差的患者中,考虑到患者的意愿,可能需要细针穿刺或腹水细胞学来确认恶性。然而,对于有可疑胰腺癌和良好功能状态的患者,完整的检查将包括以下内容。

16.4.2.1血清学

这些研究不是胰腺癌的诊断方法,但在计划治疗时具有价值。

(a)完全血细胞计数 - 由于隐匿性出血导致的贫血,可能在患有壶腹周围肿瘤的患者中遇到,因为这些肿瘤正在探测脱落。在患有胆管炎的患者中,白细胞计数升高并支持胆汁引流作为第一次干预的决定。

(b)肝功能检查 - 手术阻塞性黄疸患者会出现血清胆红素和肝酶升高。已发现术前环境中血清清蛋白水平低与胰腺癌患者的无病生存率和总体生存率相关。

(c)肾功能检查 - 慢性肾功能不全患者围手术期并发症的风险增加,特别是如果他们的肌酐水平> 2 mg / dL。

(d)凝血酶原时间和国际标准化比率(INR) - 患有外科梗阻性黄疸的患者必须评估凝血功能障碍,因为这不仅从手术角度而且对术前放置硬膜外导管很重要。

(e)血糖水平 - 多达68%的胰腺癌患者可能会遇到新发糖尿病(在过去2年内)。

16.4.2.2肿瘤标志物

(a)血清碳水化合物抗原19-9(CA 19-9)

血清CA 19-9的中位敏感性为79(70-90%),中位特异性为82(68-91%),用于诊断胰腺癌。尽管CA 19-9水平升高通常与阶段特异性生存期降低(> 37 U / mL)和局部无失败生存期(> 200 U / mL)相关,但这在解剖学上可切除的早期阶段中具有最重要意义。胰腺癌。这一发现促使一些临床医生建议新辅助治疗在这一特定亚组患者中的作用。对于边缘可切除或局部晚期疾病的患者,开始新辅助治疗后CA 19-9水平的正常化可能有助于指导进一步的治疗过程,早期手术而不是进一步的治疗。手术切除后CA 19-9水平的正常化可预测更好的无病生存率,并可能有助于进一步监测该患者亚组中的疾病复发。

因此,血清CA 19-9水平的常规分析对于癌症的诊断是可取的,因为有一些数据支持其作为诊断生物标志物的作用,尽管其效用更多地作为预测肿瘤分期,可切除性,总体存活率和标志物的标志物。对治疗的反应。

当在胆汁淤积患者中解释升高的CA 19-9水平时,建议谨慎,其中已经注意到假阳性升高和那些Lewis血型抗原阴性且因此无法分泌CA 19-9的患者。

已经在胰腺癌中测试了各种其他标志物,包括癌胚抗原(CEA),CA 242,CA 125和CA 72-4。然而,由于其敏感性低于CA 19-9,它们的效用有限。

16.4.2.3放射学调查


图16.1多探测器计算机断层扫描图像显示由于阻塞性壶腹周围肿瘤导致的胆总管(CBD)和主胰管(MPD)的“双导管”征象 - 上游扩张 - (a)轴向造影后部分(CBD和MPD标有粗体灰色箭头)和(b)冠状面改造(肿瘤标有白色箭头)


图16.2多探测器计算机断层扫描图像显示局部晚期的泛生钩突过程癌症已渗入肠系膜根部,导致完整包裹肠系膜上动脉(SMA)及其空肠分支 - (a)轴向后  - 对比部分(用白色箭头标记的SMA包裹)和(b)冠状重组(用白色箭头标记的SMA包裹)


图16.3多探测器计算机断层扫描图像上的冠状面改造,显示胰腺头部的质量损伤,邻近远端肠系膜上静脉(SMV),标有白色箭头 - 边缘可切除的胰腺癌

(a)胰腺协议多探测器计算机断层扫描(MDCT)扫描腹部和骨盆多平面重建(图16.1,16.2和16.3) - 这是目前评估原发肿瘤,局部区域和远端肿瘤的最佳方式 - 腹部扩散以及血管解剖(手术前计划的重要组成部分)。胰腺协议CT扫描包括对比前扫描和三个对比后阶段,轴向切片厚度≤5mm,水或甘露醇作为阴性对比,以消除胃和十二指肠,并允许胰腺描绘:

1.造影前扫描 - 能够对胰腺钙化进行检测评估,并允许确定对比后阶段成像的精确水平。

2.动脉期 - 在20-30秒获得的第一个造影后阶段(取决于注射速率5-3mL / s)允许准确评估胰腺血管解剖结构而不受静脉混浊的干扰。

3.胰腺实质期 - 之前称为晚期动脉期,在40-50秒获得(取决于注射速率5-3mL / s)。由于最大增强的泛生物实质和通常低增强的胰腺癌之间的增强显着不同,该阶段允许评估肿瘤及其与周围结构(包括血管)的关系。

4.门静脉期 - 也称为肝期,这些图像在60-70秒获得(取决于注射速率5-3mL / s)。该阶段有助于评估静脉受累和血管周围肝转移。

(b)磁共振成像(MRI)和磁共振胰胆管成像(MRCP) - 可能是MDCT的替代方案,以防无法获得执行设施或报告CT扫描所需的专业知识。

与MRI相比,MDCT扫描更适合用于检测泛生殖癌症以及对淋巴结和远处扩散以及血管受累的评估。 MRI可能优于CT扫描的患者中唯一的一小部分是评估等衰减癌症。然而,必须明确指出,任何一项研究的准确性仍然远远不能完美,特别是在检测<2 cm的病变以及准确表征静脉受累和腹膜和小表面肝转移的诊断方面。双能CT扫描是否会克服这些缺点仍有待证实。在此之前,依赖内镜超声(EUS),正电子发射断层扫描 -  CT(PET-CT),静脉造影甚至分期腹腔镜等补充性调查方式势在必行。
(c)部X光检查以排除肺转移。

16.4.2.4内窥镜检查

(a)侧视内窥镜检查(图16.4) - 可用于获得壶腹和十二指肠癌的活组织检查。窄带成像(NBI)等新技术有助于区分壶腹腺瘤和腺癌,准确率接近80%。在决定局部内窥镜切除与直接为这些患者提供手术时,此类信息至关重要。

(b)内镜逆行胰胆管造影/ ERCP-获得胆道细胞学诊断。鉴于ERCP的诊断作用下降,主要指征是胆管炎患者的胆道梗阻和支架置入缓解(图16.5)。这种策略在患有或不伴有肾功能损害的胆管炎患者或不适合手术的患者术前是有价值的,其中手术前的优化是必要的,或者作为无法切除的病变患者的胆道梗阻的确定程序。胆管引流导致胆管定植,据报道约为64%。因此,它应该优选地仅在上述情况下进行,而不是在每个患有外科阻塞性黄疸的患者中进行,因为它与手术部位感染的风险增加,住院时间增加和成本增加有关。虽然在胆管引流术后没有进行手术的标准时间范围,但通常接受4-6周的时间以允许伴随的炎症消退。


图16.4内窥镜检查的壶腹肿块图像 - (a)侧视图像显示Vater壶腹部溃疡肿块和(b)窄带成像同一病灶


图16.5成功部署的SEMS的侧视内窥镜图像,放置在恶性下部CBD狭窄处

就支架的选择而言,如果支架和PD之间预计延长延迟(> 6周),则短长度自膨式金属胆管支架(SEMS)优于塑料支架。就长期缓解胆道梗阻而言,SEMS也是优选的,因为支架的耐久性抵消了最初感知的增加的成本。

(c)内窥镜超声/ EUS(图16.6和16.7)-EUS已稳步成为标准成像最有用的补充工具之一。划定病灶<2 cm不仅有价值; EUS是胰腺癌准确T分期的最佳方式,T1-2病变的敏感性接近72%,T3-4病变的敏感性接近90%。它有助于获得细胞学(EUS-细针抽吸)用于组织病理学和分子分析,以帮助确认恶性肿瘤的诊断,这对于具有不可切除/临界可切除或转移性疾病的患者是最重要的,并且还用于评估疑似血管参与CT或MRI。与CT扫描相比,EUS具有更高的灵敏度(69%对48%),用于检测肿瘤引起的血管受累。


图16.6(a)内窥镜超声(EUS)引导的细针穿刺(FNA),带有22号胰头肿块针。 (b)在EUS-淋巴结上描绘的具有不规则边界的椭圆形胰周淋巴结(标有白色箭头)也可以进行FNA


图16.7用径向内窥镜使用7.5MHz频率获得的内窥镜超声(EUS)图像,描绘(I)可切除的壶腹肿瘤,引起(a)CBD和(b)MPD的上游扩张。 (二)门静脉侵犯

16.4.2.5补充调查

(a)正电子发射断层扫描结合CT(PET-CT)或MRI(PET-MRI) - 最初被认为是局部晚期或临界可切除肿瘤患者的MDCT或MRI的有用辅助,以检测或排除外部转移腹腔。然而,有稳定的新证据表明PET成像参数如CT上的标准摄取值(SUV max)或最小表观扩散系数(ADCmin)与可切除和转移性疾病患者的存活率相关。 PET-CT也可与MDCT结合使用,以检测随访时的肿瘤复发情况。 PET-CT现推荐用于可切除胰腺癌的常规分期。

(b)分期腹腔镜检查(SL)和腹腔镜超声检查 - 胰腺癌分期腹腔镜检查的最佳指征是评估传统影像学上非转移性,不可切除或临界可切除疾病的患者。在这部分患者中,SL将帮助检测隐匿性肝脏和/或腹膜转移(分别为88%和93%的敏感性)或确认其非转移性质,从而帮助指导患者进行新辅助治疗方案。当用于所有胰腺癌患者时,具有超声的SL正确预测可切除率为79%,而标准成像为55%,从而避免了33%患者的非治愈性剖腹手术。

(c)静脉造影 - 这种方式包括通过CT扫描,肠系膜上动脉造影或术后门静脉造影术获得的图像,这些图像是在肠系膜上静脉支流插管后进行的。静脉受累分为A型(无狭窄),B(单侧狭窄),C(双侧狭窄)和D(狭窄或伴有侧支阻塞)。在100%的A型(无侵袭)患者中观察到与组织学的相关性,而在B型,C型和D型的患者中分别存在51%,74%和93%的侵袭。

16.4.3外科手术管理

手术为胰腺癌和壶腹周围癌患者提供治愈的唯一机会。但是,只应在完全(R0)切除被认为可行的患者中进行尝试。现有证据不支持毛利率积极(R2)切除的作用。仅在良性病变中可考虑内窥镜壶腹切除术。对于携带恶性肿瘤的病变,必须进行胰十二指肠切除术(PD),因为近30%的T1病变患者存在淋巴结转移。

从外科手术的角度来看,胰腺癌可分为可切除,临界可切除,局部晚期和转移,取决于肿瘤范围和相邻血管的接触或受累(肠系膜上动脉或静脉/ SMV或SMA,肝动脉/ HA,腹腔轴,门静脉/ PV)。术语“可切除的”胰腺癌已广泛用于包括所有适合切除的肿瘤,无论该切除是否需要同步血管切除。解剖学术语临界可切除的胰腺肿瘤或癌症(BRT)的出现包括具有有限的肠系膜血管受累的肿瘤(邻近SMA,在短节段上邻接或包住常见HA或阻塞SMV-PV汇合),其中除了静脉重建切除术在技术上是可行的,但除非在手术前采用新辅助治疗,否则其具有边缘阳性切除的高风险,这当然是有用的。它使得能够更清楚地描绘来自那些可以考虑切除的肿瘤的局部晚期但非静脉(不可切除的)癌症,希望提供生存益处。

胰头癌和颈部癌的手术是PD,而针对远端颈部,身体和尾部的癌症进行远端或亚全部胰腺切除术(脾切除术)。

对于接受胰十二指肠切除术的所有患者,必须考虑围手术期抗生素预防,因为即使在未接受过胆道干预的患者中也存在感染的风险(12-18%)。

16.4.3.1胰十二指肠切除术(PD)

切除

PD(图16.8)涉及去除胃和十二指肠,胰头,钩突和颈部以及远端胆总管(和胆囊)和空肠的前几英寸。根据横断近端(胃或十二指肠)的位置,有两个命名的程序,即。经典的Whipple手术(远端体和胃窦交界处的近端横断)和保留幽门的PD(PPPD)。在远端,可以切除长达15cm的空肠(来自十二指肠 - 空肠弯曲)。每个外科医生都必须确定门静脉血管解剖结构,以避免对异常血管的无意伤害。优选的是,钩突过程区域中的中胰组织在结扎/ LIGACLIPS之间分开。在广泛的过程中,外科医生在确保从癌症中获得足够的清除率而不损害手术的激进性后,成功地使用了血管内吻合器。在这种情况下,作者会建议手术医生在开始胰肠吻合术之前彻底检查吻合线,因为小血管有出血的倾向。这些可以用4-0聚丙烯缝合线固定。或者,Ligasure&#174;或谐波手术刀可用于分割中胰组织。


图16.8术中照片描绘(a)完成胰管颈隧道解剖,(b)切除胰管颈部门静脉(颅)和SMV(尾部),蓝色血管环,(c)完成Whipple切除,SMA为通过静脉回路收回

重建

在切除结束时,外科医生面临横切的胰腺,横切的胆汁或肝管和残胃。 PD后的重建以逆时针方式进行,从胰肠吻合开始,然后是肝肠道,最后是胃肠造口术。虽然肝总管和胃与空肠吻合(肝脏空肠吻合术/ HJ和胃空肠吻合术/ GJ),但胰腺残余吻合的选择是在胃(胰胃吻合术/ PG)和空肠环(胰空肠吻合术/ PJ)之间。 PG / PJ和HJ总是落后(retrocolic)横结肠,而GJ可以进行前倾的(前面)或结肠后的。

现有文献,包括最新的Cochrane评价,表明当PPPD与传统的Whipple手术相比时,在肿瘤学益处,总体发病率和死亡率方面没有差异。然而,在仔细检查数据后,虽然该评价表明PPPD患者胃排空延迟(DGE)较高,但幽门保留与较短的手术时间,较低的术中失血以及因此减少输血需求相关。本分析中包含的研究是异质性的,没有提供关于意向治疗,使用辅助治疗和新辅助治疗等的统一信息。因此,这仍然是一个保证未来精心设计的试验的领域。尽管如此,必须记住,在十二指肠癌或大的胰头肿瘤侵入胃窦和/或十二指肠的第一部分的特定情况下,应进行经典的PD。

最近的荟萃分析得出结论,PG和PJ之间的总体和临床意义的胰腺瘘(POPF),发病率,死亡率,再次手术和腹腔内败血症的发生率没有差异。类似地,虽然已经显示导管 - 粘膜PJ减少了住院时间,但与内陷PJ相比,它没有显着降低胰瘘和其他不良事件的发生率。因此,胰肠吻合术的重点必须是基于合理的外科手术原则进行标准化,细致吻合的表现。

PD后的前列腺胃或十二指肠 - 空肠造口术的表现与DGE的发生率降低以及开始节食的术后天数和住院时间的长度相关,与后结构重建相比。

淋巴结切除术对于胰腺癌的PD的肿瘤学完整性(分期和存活)至关重要,如同其他实体器官癌的情况一样。标准淋巴结切除术包括切除5,6和8a站以及肝十二指肠韧带(12b1,12b2,12c)右侧淋巴结,后胰十二指肠淋巴结(13a,13b),上肠系膜右侧淋巴结动脉从主动脉上肠系膜动脉起源到下胰十二指肠动脉(14a,14b)和前胰十二指肠淋巴结(17a,17b)。现有文献表明,标准淋巴结切除术不仅与较低的发病率(延长淋巴结切除术后早期术后早期顽固性腹泻的风险增加)相关,而且与延长的淋巴结切除术相比也存在相当的存活率。

16.4.3.2远端/小切除胰腺切除术

虽然可以考虑在胰腺的颈部,身体和尾部的良性或交界性恶性病变中进行诸如保留脾脏远端胰腺切除术以及中部或中部胰腺切除术的手术,但是根据肿瘤的位置,胰腺的标准程序涉及远端颈部,体和/或尾部的癌症是具有脾切除术的远端/次全胰切除术。

胰腺的身体和尾巴的癌症因在晚期阶段出现而臭名昭著。如果尚未转移,在多达三分之一的患者中,手术中的肿瘤有直接肿瘤浸润或炎性粘连导致周围器官受累的证据。在这些患者中,只要可以完成(R0)切除,就应该尝试对这些患者进行整块切除(包括多脏器切除)。有证据表明,在接受R0切除的患者中,长期存活率与接受可切除肿瘤的标准切除的患者相似,并且与不能切除的局部晚期疾病的患者相比显着改善。鉴于与这些切除相关的高发病率和死亡风险,它们最好应在高容量中心进行。

由于远端胰腺切除术后POPF的频率很高,因此一直关注切除方法(吻合器或缝合线,超声波解剖装置的使用)或用网状物或胶水重新强制胰腺残端改善结果。 Cochrane系统评价的结果很大程度上受到单个多中心随机对照试验(DISPACT)的影响,结论是在手术缝合或手术刀切除后手工缝合胰腺残余后的结果在POPF,总死亡率和手术时间方面具有可比性。虽然现有证据确实支持诸如使用超声波解剖装置或用胶水或网状物重新强化胰腺残余物等实践,但必须认识到数据稀疏且充满异质性,从而无法产生确定的结论。无论用于横断/关闭胰腺残端的技术如何,都需要一丝不苟地注意固定胰管。

淋巴结站10,11和18的移除被认为是胰腺体和尾部损伤的标准淋巴结切除术的一部分。

16.4.3.3临界可切除肿瘤(BRT)

Maurer及其同事是第一个认识到胰腺癌可能在一开始就不能完全切除但在新辅助治疗后可能会完全切除的人。该实体由MD安德森癌症中心的小组命名为BRT。多年来,BRT的定义不断发展(表16.5)。管理BRT的突出问题是是否提供前期手术或新辅助治疗;如果要使用新辅助治疗,那么它应该包括化疗还是化疗和放疗;什么是理想的化疗方案;最后,在生存改善方面开展此类切除的真正好处是什么?推荐BRT新辅助治疗的理由是提高R0切除率。然而,新辅助化疗方案如FOLFIRINOX(5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙)毒性很大,正在进行的ALLIANCE试验的初步结果表明,切除率的改善可能不会显着增加。关于血管切除的问题将在下面讨论。此外,由于肿瘤和胰腺周围的肿瘤和胰腺周围的促纤维/炎症变化,可能来自肿瘤或治疗诱导,因此BRT后新辅助治疗的再分期充满了解释上的困难。因此,关于BRT最佳管理策略的共识仍然是“正在进行的工作”。然而,如果患者根据放射学特征呈现明确指示BRT的特征,那么必须考虑这些患者进行分期腹腔镜检查,然后进行新辅助化疗(如果是非转移性的),然后进行切除试验(如果疾病仍然是非渐进式)需要同步静脉切除和重建。研究SMAD4等遗传标记(帮助决策)的作用需要在这一部分患者中加以解决。

血管切除术

动脉和静脉切除术已作为胰腺切除术的一部分进行了几十年,其理由是只要可以实现R0切除,它们就是有益的。在远端胰腺切除术的情况下,有报道称28名高度选择的患者接受同步腹腔动脉切除术(从主动脉旁路至肝总动脉)或依靠通过完整胰腺的侧支动脉循环而存在 - 十二指肠拱廊和胃十二指肠动脉维持前列腺动脉灌注重建(改良Appleby手术)。

然而,最近的分析使得外科医生重新考虑这种切除术的真正好处。同步动脉切除术与较高的R2边缘率相关,围手术期发病率和死亡率的风险增加,并且存活率与未切除的局部晚期和非转移性疾病患者相当。最新的荟萃分析显示同步静脉切除术的结果相同。 2015年国家综合癌症网络采纳的调查结果的原因


表16.5临界可切除胰腺癌定义的变化(经Barreto SG,Windsor J. ,通过胰十二指肠切除术进行静脉切除术,Lancet Oncol 2016; 17:e118-24)

SMV肠系膜上静脉,SMA肠系膜上动脉,PV肝门静脉,RHA右肝动脉,IVC下腔静脉,CHA / HA肝总动脉/肝动脉,GDA胃十二指肠动脉这一荟萃分析与之前的研究相比,提示其作用静脉切除可能是由于静脉切除不会改变,只要静脉真正参与,特别是中膜和内膜[189],如果受累的长度超过3厘米。

因此,需要更仔细地研究同步血管切除术的作用,并且优选在临床试验范围内的高度选择的个体中进行的这种切除应限于具有经验丰富的外科和多学科团队的高容量中心。

确定血管是否在手术过程中早期参与的有用技术是肠系膜上动脉“先行”方法。

16.4.4转移性(M1)疾病的手术

文献中有证据表明胰腺切除术伴随或随后切除低转移性疾病(交叉腔内淋巴结,肝脏和腹膜转移)是可行的。然而,个体报告系列中的患者数量很少。因此,这种切除对于延长总体存活率的真实影响仍不清楚。最近,Paiella及其同事分析了主动脉旁淋巴结转移的数据,发现这组淋巴结的累及与预后不良和生存率显着降低有关。 De Jong及其同事在分析他们对接受切除术和/或射频消融壶腹周围肝转移的40名患者的数据时推断,肠道亚型可能有适度的益处但胰胆管亚型中没有。

因此,除非来自良好进行的试验的进一步证据支持这种做法,否则不得进行此类切除。

16.4.5胰腺癌和壶腹周围癌的腹腔镜检查和机器人手术

微创手术(腹腔镜手术和机器人手术)已被证明在胰腺手术中是可行的。根据一项全国观察性研究,法国胰腺切除术研究小组的Sulpice及其同事推断,远端胰腺切除术具有可接受的短期和长期结果,尽管尚未被广泛接受。在腹腔镜远端胰腺切除术后加速恢复的良好进行的研究中已经更好地阐明了这一点,这表明再入院率很高。即使对于PD,世界的综合经验也只有一千个案例,而这些仅在精心挑选的案例中进行。迄今为止,没有一级证据表明微创胰腺手术在胰腺癌和壶腹周围癌的总体存活率方面等于或优于开放手术。微创手术缓慢采用胰腺手术的可能原因可能是相关费用,个别手术所花费的时间以及与胰腺手术相关的发病率(POPF,DGE,胰腺切除术后出血/ PPH)无关腹部切口的长度,而不是吻合。

16.4.5.1胰腺手术的并发症

胰腺手术特有的三个最重要的并发症是POPF,DGE和PPH。胰腺手术后的并发症不仅是成本的重要因素,也是整体生存的重要因素。导致并发症的许多因素如软胰腺,小管道直径和合并症都超出了外科医生的控制范围。因此,从外科医生的角度来看,减少并发症的核心是手术质量和围手术期护理的改善。这将包括技术的标准化,对细节的关注和对培训的关注,胰腺手术的区域化和临床路径的实施。已经解决了术中放置的引流管在并发症发展中的作用。虽然排水肯定不能预防并发症,但它们有助于早期发现并发症,特别是POPF和PPH。

16.4.6不可逆电穿孔(IRE)

IRE的技术涉及在组织的小微秒脉冲长度(70-90μs)下输送高电压(最大3000V)。这导致细胞膜穿孔导致永久性细胞死亡,并且由于细胞电解质不稳定性导致细胞凋亡进一步延长细胞死亡。这项技术仍处于发展阶段,虽然已经发现它是安全可行的,但尚未完全体会到这一点。目前,选择性使用IRE的两种适应症包括诱导化疗(有或没有放化疗)后头部或身体/颈部的局部晚期胰腺癌(III期),无论是单独使用还是作为术中辅助治疗。胰腺切除手术和切除可行切除的癌症可能会带来边缘可切除的癌症。这个好处虽然尚未完全体会。当将数据与仅用化学疗法和/或放射疗法治疗的患者的公开数据进行比较时,已经显示它在局部晚期胰腺癌的存活方面提供了优越的优势。

16.4.7快速跟踪协议/增强恢复

由于结直肠和血管外科等其他外科专业的循证临床路径在增强围手术期患者体验和结果方面取得了成功,ERAS&#174;也进入了胰腺手术领域。最初的经验表明,它通常会显着降低发病率,并且不会增加再入院率。根据作者的经验,临床路径有助于显着缩短住院时间。然而,临床路径的统一应用可能是不可行的,因为需要针对特定&#8203;&#8203;患者群体(例如肥胖患者和患有呼吸道合并症的患者)进行定制。 ERAS&#174;的方面将在围手术期患者护理章节中详细介绍。

16.4.8晚期胰腺癌的缓解

由O'Neill和Fallon定义的缓解以及稍后由Miner及其同事重申的缓解措施包括治疗晚期癌症,有助于缓解症状和改善生活质量。在胰腺癌和壶腹周围癌中,需要缓解的症状包括阻塞性黄疸,胃十二指肠梗阻和疼痛引起的不受控制的呕吐。传统上,在患者接受剖腹手术并且发现无法手术的肿瘤的情况下进行的手术是三次旁路手术,包括侧向或端侧胆管空肠吻合术,具有后结肠,侧面到 - 胃空肠吻合术和侧向空肠空肠造口术。

最近的一项多中心研究表明,姑息性手术不仅与发病率增加有关,而且与流产剖腹手术相比,生存率无差异。这一部分患者的担忧是,与报道的文献相比,实际实践中的死亡率可能高达2.4倍。此外,姑息性手术后的并发症已显示出对长期存活率的显着影响。

手术的替代方案是用于胆道和胃十二指肠梗阻的SEMS。与手术相比,SEMS显示出低的发病率和死亡率(手术相关以及30天)。 Lyons及其同事已经证明,与SEMS相比,既没有与较少侵入性手术相关的旁路手术或死亡前住院天数减少。

通过有效使用分期腹腔镜检查优化癌症分期,特别是对于边缘可切除或局部晚期癌症患者,以及缩短成像与计划手术之间的时间间隔(显示与增加转移的能力相关)从而避免胰腺癌的非有益剖腹手术应该是临床医生处理可能无法切除的胰腺癌和壶腹周围癌的目的。

在患有转移性疾病的患者中,应优先采用非手术方式进行姑息治疗。对于具有良好表现状态的局部晚期癌症(欧洲合作肿瘤学组得分为0-2)的患者,其中已尝试并且未成功进行非手术姑息治疗,和/或接受新辅助治疗的患者并且在手术探查(目的是进行切除试验)被发现具有非转移性但无法切除的疾病,现有证据支持在不能手术的胰腺癌或壶腹周围癌的情况下创建预防性胃空肠造口术,无论其存在与否胃出口梗阻的特点作者还建议在接受三次旁路手术并且术前有胃十二指肠梗阻特征的患者中进行空肠造口术。这些患者往往在术后早期持续存在这些症状,并且喂养空肠造口术有助于维持肠内营养门户。

向背部辐射的深闷疼痛是晚期胰腺癌的征兆,并且可能在多达70%的患者中遇到。疼痛的原因是多因素的,并且假设是由于胰腺导管阻塞和由此导致的高血压,神经(腹腔神经丛)侵入和周围结构的侵入。虽然使用非甾体类抗炎药和阿片类药物(在世界卫生组织的阶梯上工作)治疗可用于疼痛的初始治疗,腹腔神经丛阻滞通过图像引导,内镜超声检查或姑息性手术探查进行提供最好的疼痛缓解。虽然这些患者可能因腹腔神经丛阻滞而出现局部疼痛,腹泻和低血压,但这些症状是短暂的。另一方面,这些患者需要明显减少麻醉镇痛药,从而减少伴随的副作用(相关规定)。

16.4.9胰腺癌的化疗和放化疗

16.4.9.1辅助治疗

已有8项随机对照试验研究了辅助化疗和/或放化疗在可切除胰腺癌患者中的作用。表16.6提供了这些试验的概述。证据明确支持辅助治疗的生存优势。虽然三项试验证明了辅助化疗(5-氟尿嘧啶或吉西他滨)在总生存方面的益处,但两项试验表明化学放疗有益。然而,ESPAC-1试验确定,只有辅助化疗而非化放疗才能获得显着的生存益处。虽然单剂吉西他滨是辅助治疗中的首选药物,但最近的日本试验表明,S-1(替加氟)比吉西他滨具有显着的生存优势。这些结果需要在日本以外的地方进行验证。最近提出了PRODIGE24试验(238)的30.5个月中位随访结果。对于18-79岁,R0或R1切除后21-84天,WHO表现状态≤1,血液学和肾功能充足,无心脏缺血的患者,mFOLFIRINOX不仅被证明是安全的,而且与与吉西他滨相比,更好的无疾病和总体生存。

16.4.9.2新辅助治疗

新辅助治疗,有或没有放疗的化疗,正在考虑胰腺癌的两种特殊情况,即局部晚期或临界可切除的癌症,目的是肿瘤下降和肿瘤缩小,以增加边缘阴性切除的比例,和在可切除的癌症中,前提是胰腺癌在诊断时是一种全身性疾病,因此新辅助治疗将有助于肿瘤宣布其生物学,从而能够为真正从中受益的患者保留手术切除。


表16.6探讨辅助治疗在胰腺癌中的作用的主要随机对照试验概述(由Shrikhande和Barreto更新)(经Elsevier)

Sx手术,S-1替加氟(5-FU口服前药),5-FU 5-氟尿嘧啶,宝石吉西他滨,NCICCTG加拿大国家癌症研究所临床试验组,DFS无病生存,OS总生存,QoL生活质量,FOLFIRINOX 5-FU +奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙在不到三分之一的患者中发生。辐射(大分割或常规)已被证明可以在不影响生存的情况下实际改善局部控制。新辅助疗法似乎不会改变肿瘤生物学。此外,新辅助治疗后肿瘤的放射性再分期仍然是一个挑战。新辅助治疗是否实际上增加边缘阴性切除仍有待确定。 PREOPANC试验将术前放化疗与可切除和可切除的可切除肿瘤的前期手术进行比较,肯定会更清楚地了解新辅助化学放射治疗是否会改变生存率,R0切除率,无病生存率等。

虽然有人提出放疗可以提高局部晚期胰腺癌与化疗联合治疗的切除率,但是以FOLFIRINOX为基础的疗法已经获得了最令人鼓舞的结果。最近的一项研究报道,FOLFIRINOX的可切除率为60%,优于吉西他滨联合放疗(46%)。放疗与放疗

在回顾性队列系列中,新辅助治疗后的存活率在接受完全(R0)切除,完成治疗的患者和具有增加的组织病理学反应的患者中最佳。此外,新辅助治疗似乎不会影响术后结果(发病率和死亡率),因此它本身就是胰腺癌的一种有前景的策略。

16.4.10转移性胰腺癌

几十年来,转移性胰腺癌被认为是化疗耐药的。 Burris及其同事进行了第一项预测吉西他滨作为单药治疗单药治疗缓解作用的试验。表16.7提供了5-FU 5-氟尿嘧啶,Gem吉西他滨,NCICCTG加拿大国家癌症研究所临床试验组,PFS无进展生存期,OS总生存期,QoL生活质量,FOLFIRINOX 5-FU +奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙概述转移性胰腺癌的哨兵随机(III期)试验PRODIGE 4 / ACCORD 11试验不仅是首次证明FOLFIRINOX优于吉西他滨的试验;该方案也被发现更具成本效益。最终,在这部分患者中化疗的选择将在FOLFIRINOX(伴随其更好的生存特征)和吉西他滨与nab-紫杉醇(具有更好的毒性特征)之间。


表16.7主要随机对照试验概述,探讨化疗在缓解转移性胰腺癌中的作用

16.5未来研究

有必要进行随机试验,以确定M1切除是否能为胰腺癌或壶腹周围癌提供生存益处。在目前的证据范围内,此类研究必须优先在高容量中心进行,并且所有患者首先接受化疗,随后随机分为手术和单独的进一步治疗或化疗。

需要高质量的1级证据来确定临界可切除的癌症患者是否应该接受新辅助治疗的前期手术或手术。两种治疗对总体生存的影响需要在严格遵守临界可切除疾病的当前定义的试验的背景下确定。

IRE等手术切除临界和局部晚期胰腺癌手术切除边缘的益处需要在临床试验的范围内进行测试。

是否需要确定诸如SMAD4失活的遗传标记(预测早期转移)将有助于进一步选择患者进行此类切除。

16.6摘要

在我们对胰腺癌的看法中,霸道的虚无主义使我们无法理解这种癌症治疗中的微小但确定的进步。另一方面,壶腹癌仍然是一个较少被调查的实体,可能是由于其早期呈现,因此与胰腺癌相比具有相对更好的结果。旨在完全手术切除的科学调节手术攻击加上使用辅助化学疗法或放化疗(如果有指示),可为可切除或局部晚期但可切除的疾病患者提供最佳结果。关于新辅助化疗在临界可切除中的作用的数据令人鼓舞,值得进一步关注。姑息性手术在改善生活质量以及基于吉西他滨的单一或联合疗法方面可能在胰腺癌中具有重要作用。

参考:Surgical Diseases of the Pancreas and Biliary Tree

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