先天性肌无力综合征（CMS）是一种遗传性神经肌肉疾病，由神经肌肉接头处的几种类型的缺陷引起。该疾病的影响类似于Lambert-Eaton综合征和重症肌无力，不同之处在于CMS不是自身免疫性疾病。
目录
1 分类
2 介绍
3 机制
3.1 突触后CMS
4 诊断和治疗
5 参考
分类
CMS的类型分为三类：突触前，突触后和突触。
突触前症状包括呼吸短暂停止，眼睛，嘴和喉部肌肉无力。这些症状通常导致双重视力和难以咀嚼和吞咽。
婴儿的突触后症状包括严重的肌肉无力，进食和呼吸问题，以及坐，爬，走的能力延迟。
突触症状包括儿童早期喂养和呼吸问题，活动能力下降，脊柱弯曲和虚弱，导致运动里程碑延迟。
介绍
所有年龄段的发病症状可能包括下垂的眼睑。一种特殊形式的突触后CMS（慢通道CMS）包括从婴儿期或儿童期开始的严重虚弱，其进展并导致青春期或以后的生活中丧失活动性和呼吸问题。
机制
突触后CMS
CMS与影响神经肌肉接头蛋白质的遗传缺陷有关。突触后缺陷是CMS的最常见原因，并且经常导致乙酰胆碱受体（AChR）的异常。在神经肌肉接头中，存在维持突触结构并导致AChR在突触后褶皱上聚集和定位的重要途径。该途径由集聚蛋白，肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK），乙酰胆碱受体（AChRs）和由RAPSN基因编码的AChR-聚集蛋白rapsyn组成。导致CMS的绝大多数突变发现于AChR亚基和rapsyn基因[1]。
在与CMS相关的所有突变中，超过一半是编码成人乙酰胆碱受体（AChR）亚基的四种基因之一中的突变。 AChR的突变通常导致终板缺乏。 AChR的大多数突变是CHRNE基因的突变。 CHRNE基因编码AChR的epsilon亚基。大多数突变是常染色体隐性功能丧失突变，因此存在终板AChR缺陷。 CHRNE与改变AChR的动力学特性有关。[2] AChR的ε亚基的一种突变将精氨酸引入受体的α/ε亚基界面处的结合位点。在AChR结合位点的阴离子环境中加入阳离子Arg大大降低了受体的动力学性质。新引入的Arg的结果是激动剂亲和力降低30倍，门控效率降低75倍，通道开放概率极度减弱。这种类型的突变导致了一种极其致命的CMS形式。[3]
CMS的另一个常见潜在机制是由RAPSN基因编码的rapsyn蛋白的突变。 Rapsyn直接与AChRs相互作用，并在集聚蛋白诱导的AChR聚类中起着至关重要的作用。如果没有rapsyn，则无法创建功能性突触，因为折叠不能正确形成。具有CMS相关的rapsyn蛋白突变的患者通常对于N88K是纯合的或对于N88K是杂合的并且是第二突变。在rapsyn中突变N88K的主要作用是降低AChR簇的稳定性。第二个突变可能是疾病严重程度的决定因素。[1]
研究表明，大多数具有rapsyn突变的CMS患者在至少一个等位基因上携带共同突变N88K。然而，研究表明，有少数患者在其任一等位基因上不携带N88K突变，而是在其两个等位基因上编码rapsyn的RAPSN基因的不同突变。已经发现的两个新的错义突变是R164C和L283P，结果是AChR与raspyn的共聚集减少。第三个突变是内含子碱基改变IVS1-15C> A，它引起RAPSN RNA的异常剪接。这些结果表明，RAPSN基因的CMS突变的诊断筛查不能完全基于N88K突变的检测[4]
Dok-7是一种突触后蛋白，可以结合并激活MuSK蛋白，从而导致AChR聚集和突触后膜的典型折叠。 Dok-7的突变是突触后CMS的另一个潜在机制。[5]
诊断和治疗
先天性肌无力综合征（CMS）“通常难以诊断，因为广泛的鉴别诊断和缺乏特定的实验室检查结果。潜在突变的鉴定至关重要，因为某些突变会导致治疗反应性疾病，而其他突变则不会。”[6]整个外显子组测序（WES）通常用作诊断工具，允许“启动特定治疗”。[6]
治疗取决于疾病的形式（类别）。虽然症状与重症肌无力相似，但MG中使用的治疗方法在CMS中无用。 MG用免疫抑制剂治疗，但CMS不是自身免疫疾病。相反，CMS是遗传的并且对其他形式的药物治疗有反应。
一种形式的突触前CMS是由乙酰胆碱（ACh）释放不足引起的，并用胆碱酯酶抑制剂治疗。
突触后快速通道CMS（ACh受体不能长时间保持开放）用胆碱酯酶抑制剂和3,4-二氨基吡啶治疗[7] [8]。在美国，更稳定的3,4-二氨基吡啶磷酸盐盐（盐酸氨基吡啶）的配方正在开发中作为CMS的孤儿药，并且根据Catalyst Pharmaceuticals的扩展获取计划免费提供给符合条件的患者。[9] [10] [11] [12] [13]
突触后慢通道CMS用奎尼丁或氟西汀治疗，其插入ACh受体。
麻黄碱已在临床试验中对患者进行了测试，似乎是DOK7 CMS的有效治疗方法。大多数患者耐受这种类型的治疗，强度的提高可以令人印象深刻。必须进行进一步的研究，以确定麻黄碱的长期反应以及最有效的剂量方案。麻黄碱可以导致肌肉力量的显着改善，并且对日常功能产生更显着的影响。麻黄碱的作用被推迟，并且在几个月内发生了改善。[5]麻黄碱的剂量为15至90毫克/天，因此肌肉力量得到改善[14]
另见
Congenital disorder
Myasthenia gravis
Lambert-Eaton syndrome
参考：
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Engel AG, et al. (April 2015). "Congenital myasthenic syndromes: pathogenesis, diagnosis, and treatment". Lancet Neurol. 14 (4): 420–34. doi:10.1016/S1474-4422(14)70201-7. PMC 4520251. PMID 25792100.
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[1]
[2], Muscular Dystrophy Association Press Release
[3], Rare Disease Report
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