找回密码
 注册

多发性骨髓瘤

作者:大江 | 时间:2018-11-8 00:30:05 | 阅读:1120| 显示全部楼层
Micrograph of a plasmacytoma. H&E stain.jpg
浆膜细胞瘤的显微照片。 H&E染色

多发性骨髓瘤,也称为浆细胞骨髓瘤,是浆细胞癌,一种通常负责产生抗体的白细胞。通常,最初没有注意到任何症状。进展时,可能会出现骨痛,出血,频繁感染和贫血。并发症可能包括淀粉样变性。

原因不明。风险因素包括肥胖,辐射照射,家族史和某些化学物质。潜在的机制涉及异常浆细胞产生异常抗体,这可能导致肾脏问题和过厚的血液。浆细胞还可以在骨髓或软组织中形成肿块。当仅存在一个肿块时,它被称为浆细胞瘤,而不止一个被称为多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤的诊断基于血液或尿液检查发现异常抗体,骨髓活检发现癌浆细胞,以及医学成像发现骨病变。另一个常见的发现是高血钙水平。

多发性骨髓瘤被认为是可治疗的,但通常是无法治愈的。类固醇,化学疗法,沙利度胺或来那度胺和干细胞移植可能导致缓解。双膦酸盐和放射疗法有时用于减轻骨病变引起的疼痛

在全球范围内,多发性骨髓瘤影响488,000人,2015年导致101,100人死亡。在美国,每年每10万人中就有6.5人发病,0.7%的人在其生命中的某个时刻受到影响。它通常发生在61岁左右,男性比女性更常见。没有治疗,典型的生存期是七个月。目前的治疗方法,生存期通常为4 - 5年。这使得五年生存率约为49%。[6]骨髓瘤这个词来自希腊语myelo-意为“骨髓”,-oma意为“肿瘤”。

目录
1 症状和体征
1.1 骨痛
1.2 贫血
1.3 肾功能衰竭
1.4 感染
1.5 神经症状
2 原因
2.1 风险因素
3 病理生理学
3.1 表观遗传
3.2 遗传学
3.3 发展
4 诊断
4.1 验血
4.2 组织病理学
4.3 医学成像
4.4 诊断标准
4.5 分期
5 预防
6 治疗
6.1 初始治疗
6.2 维持治疗
6.3 复发
6.4 姑息治疗
7 预后
7.1 基因检测
8 流行病学
8.1 美国
8.2 英国
9 历史
10 其他动物
11 另见
12 参考文献

体征和症状
由于许多器官可能受到骨髓瘤的影响,因此症状和体征差别很大。有时用于记住多发性骨髓瘤的一些常见症状的助记符是CRAB:C =钙(升高),R =肾衰竭,A =贫血,B =骨病变。骨髓瘤还有许多其他可能的症状,包括机会性感染(例如炎)和体重减轻。 CRAB症状和骨髓中单克隆浆细胞的增殖是多发性骨髓瘤诊断标准的一部分。

骨痛

Illustration showing the most common site of bone lesions in vertebrae.png
插图显示椎骨骨病变最常见的部位
骨痛影响近70%的患者,是最常见的症状。骨髓瘤骨痛通常涉及脊柱和肋骨,并随着活动而恶化。持续的局部疼痛可能表明病理性骨折。椎骨的受累可能导致脊髓压迫或脊柱后凸。骨髓瘤骨病是由骨髓基质过表达核因子κB配体(RANKL)受体激活剂引起的。 RANKL激活破骨细胞,后者可以吸收骨骼。所产生的骨病变本质上是溶解性的(引起击穿),并且最好在平片中看到,其可以显示“穿孔”的吸收性病变(包括在放射线照相时头骨的“雨滴”外观)。骨的分解也导致钙释放到血液中,导致高钙血症及其相关症状。

贫血
在骨髓瘤中发现的贫血症通常是正常细胞和正常的。它是由于通过浸润肿瘤细胞取代正常骨髓和通过细胞因子抑制正常红细胞生成(造血)。

肾功能衰竭
肾功能衰竭可能是急性和慢性的。

多发性骨髓瘤中肾衰竭的最常见原因是由于恶性细胞分泌的蛋白质。骨髓瘤细胞产生不同类型的单克隆蛋白,最常见的是免疫球蛋白(抗体)和游离轻链,导致血液中这些蛋白质异常高水平。根据这些蛋白质的大小,它们可以通过肾脏排泄。肾脏可能受到蛋白质或轻链的影响而受损。骨吸收增加导致高钙血症并引起肾钙质沉着,从而导致肾衰竭。淀粉样变性在因果关系中是遥远的第三位。淀粉样变性患者具有高水平的淀粉样蛋白,可以通过肾脏排泄并对肾脏和其他器官造成损害。

轻链产生无数效应,可表现为Fanconi综合征(II型肾小管酸中毒)。

感染
最常见的感染是肺炎和肾盂肾炎。常见的肺炎病原体包括肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌,而引起肾盂肾炎的常见病原体包括大肠杆菌和其他革兰氏阴性菌。感染发生的最大风险期是化疗开始后的最初几个月。感染风险增加是由于免疫缺陷。虽然多发性骨髓瘤中的总免疫球蛋白水平通常升高,但大多数抗体是来自克隆浆细胞的无效单克隆抗体。一组选定的患有低丙种球蛋白血症的患者可以从替代免疫球蛋白治疗中获益,以降低感染风险。

神经症状
一些症状(例如,虚弱,意识模糊和疲劳)可能是由于贫血或高钙血症。头痛,视觉变化和视网膜病变可能是血液高粘度的结果,这取决于副蛋白的性质。最后,可能发生根性疼痛,肠或膀胱控制丧失(由于脊髓受累导致脊髓压迫)或腕管综合症,以及其他神经病(由于淀粉样蛋白浸润周围神经)。在晚期病例中可能会引起截瘫。

当疾病得到良好控制时,目前的治疗可能会导致神经系统症状,其中一些可能引起周围神经病变,表现为手,脚和小腿的麻木或疼痛。

原因
原因通常不明。

风险因素
意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)增加了患多发性骨髓瘤的风险。 MGUS以每年1%至2%的速率转变为多发性骨髓瘤,并且几乎所有多发性骨髓瘤病例都在MGUS之前。
闷烧多发性骨髓瘤会增加患多发性骨髓瘤的风险。被诊断患有这种癌前病症的个体在前5年以每年10%的速度发展为多发性骨髓瘤,在接下来的5年中每年3%,然后每年1%。
肥胖与多发性骨髓瘤有关,每增加体重指数5,风险增加11%。
存在家族性骨髓瘤倾向。许多蛋白质的过度磷酸化 - paratarg蛋白质 - 一种以常染色体显性遗传方式遗传的趋势,在这些家族中似乎是一种常见的机制。这种趋势在非洲裔美国骨髓瘤患者中更常见,并且可能导致该组中更高的骨髓瘤发生率。

病理生理学
B淋巴细胞从骨髓开始并移至淋巴结。随着它们的进展,它们在细胞表面成熟并显示出不同的蛋白质。当它们被激活以分泌抗体时,它们被称为浆细胞。

多发性骨髓瘤在离开被称为生发中心的淋巴结部分后在B淋巴细胞中发展。与MM细胞最密切相关的正常细胞系通常被认为是活化的记忆B细胞或浆细胞的前体,即浆母细胞。

免疫系统可以严格控制B细胞的增殖和抗体的分泌。当染色体和基因受损时,通常通过重排,这种控制就会丧失。通常,启动子基因移动(或易位)到染色体,在那里它刺激抗体基因过度产生。

在多发性骨髓瘤患者中经常观察到免疫球蛋白重链基因(染色体14,基因座q32)和致癌基因(通常为11q13,4p16.3,6p21,16q23和20q11)之间的染色体易位。这种突变导致癌基因失调,这被认为是骨髓瘤发病机制中的重要起始事件。结果是浆细胞克隆的增殖和基因组不稳定性导致进一步的突变和易位。在所有骨髓瘤病例中约50%观察到染色体14异常。在约50%的病例中也观察到13号染色体(部分)的缺失。

浆细胞产生细胞因子[26](尤其是IL-6)会引起大部分局部损伤,例如骨质疏松症,并产生恶性细胞茁壮成长的微环境。血管生成(新血管的产生)增加。

产生的抗体沉积在各种器官中,导致肾衰竭,多发性神经病和各种其他骨髓瘤相关症状。

表观遗传
在研究多发性骨髓瘤细胞和正常浆细胞的DNA甲基化谱的研究中,观察到从干细胞到浆细胞的逐渐去甲基化。在多发性骨髓瘤中具有增强子相关染色质标记的内含子区域中观察到的CpG甲基化模式与未分化前体和干细胞相似。这些结果可能代表多发性骨髓瘤的从头表观遗传重编程,导致获得与干性相关的甲基化模式。

遗传学
许多基因的突变与这种情况有关。这些包括ATM,BRAF,CCND1,DIS3,FAM46C,KRAS,NRAS和TP53。

发展
刚才描述的遗传和表观遗传变化以逐步的方式发生。最初的变化,通常涉及引用的染色体14易位之一,建立了骨髓浆细胞的克隆,其引起称为未确定显着性的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)的无症状病症。 MGUS是一种恶变前病症,其特征在于骨髓中的浆细胞数量增加或骨髓瘤蛋白免疫球蛋白的循环。进一步的遗传或表观遗传变化产生新的骨髓浆细胞克隆,通常是原始克隆的后代,导致更严重但仍无症状的癌前病变,称为阴燃多发性骨髓瘤。阴燃多发性骨髓瘤的特征在于骨髓浆细胞数量的增加或循环骨髓瘤蛋白水平高于MGUS中所见的水平。

随后的遗传和表观遗传变化导致新的,更具侵略性的浆细胞克隆,其导致循环骨髓瘤蛋白水平进一步升高,骨髓浆细胞数量进一步增加,或者一种或多种特异性细胞发育一组“CRAB”症状(见下面的诊断部分)。这些最后的变化是诊断恶性多发性骨髓瘤和治疗该疾病的基础。

在一小部分多发性骨髓瘤病例中,进一步的遗传和表观遗传变化导致浆细胞克隆的发展,其从骨髓进入循环,侵入远处组织,从而引起所有浆细胞恶液质,血浆中最恶性的细胞白血病。因此,浆细胞或其前体中的基本遗传不稳定性导致疾病的以下进展:

未确定意义的单克隆丙种球蛋白病→郁积型多发性骨髓瘤→多发性骨髓瘤→浆细胞白血病
无症状,通常通过在用于其他目的的血清蛋白电泳测试中检测骨髓瘤蛋白来偶然诊断出具有未确定意义的单克隆γ免疫球蛋白和郁积型多发性骨髓瘤。不明确意义的单克隆伽玛病是一种相对稳定的病症,其中3%的50岁人群和5%的70岁人群患病;它以每年0.5-1%的病例发展为多发性骨髓瘤;阴霾多发性骨髓瘤在前5年以每年10%的速度发生,但在接下来的5年内每年急剧下降至3%,之后每年下降1%。

总体而言,大约2-4%的多发性骨髓瘤病例最终发展为浆细胞白血病。

诊断
不明原因的贫血,肾功能障碍,高红细胞沉降率(ESR),溶解性骨病变,β-2微球蛋白升高或高血清蛋白(特别是升高的球蛋白或免疫球蛋白)的存在可能促使进一步测试。

验血

Serum protein electrophoresis showing a paraprotein (peak in the gamma zone) in .png
血清蛋白电泳显示多发性骨髓瘤患者的副蛋白(γ区峰值)。
在确定的疾病中球蛋白水平可能是正常的。医生将要求对血液和尿液进行蛋白质电泳,这可能表明存在一种副蛋白(单克隆蛋白或M蛋白)带,伴有或不伴有其他(正常)免疫球蛋白(称为免疫性麻痹)的减少。一种类型的副蛋白是Bence Jones蛋白,它是由游离轻链组成的尿副蛋白(见下文)。对于蛋白质的定量测量是建立诊断和监测疾病所必需的。副蛋白是由肿瘤克隆产生的异常免疫球蛋白。

理论上,多发性骨髓瘤可以产生所有类别的免疫球蛋白,但IgG副蛋白最常见,其次是IgA和IgM。 IgD和IgE骨髓瘤非常罕见。此外,轻链或重链(抗体的构建块)可以分离分泌:κ-或λ-轻链或五种类型的重链中的任何一种(α-,γ-,δ-,ε-或μ重链)。没有单克隆蛋白质证据的患者可能患有“非分泌性”骨髓瘤(不产生免疫球蛋白);这占所有多发性骨髓瘤患者的约3%。

其他发现可能包括:升高的钙(当破骨细胞分解骨骼,释放钙进入血液),由于肾功能降低而升高血清肌酐,这主要是由于肾脏中的副蛋白沉积铸型,尽管铸造者也可能含有完整的免疫球蛋白,Tamm-Horsfall蛋白和白蛋白。

其他有用的实验室测试包括定量测量IgA,IgG,IgM(免疫球蛋白)以寻找免疫性麻痹,以及β-2微球蛋白,其提供预后信息。在外周血涂片上,常见红细胞的红细胞形成,尽管这不是特异性的。

最近引入用于测量游离轻链的商业免疫测定可能改善监测疾病进展和对治疗的反应,特别是在副蛋白难以通过电泳准确测量的情况下(例如在轻链骨髓瘤或副蛋白水平的情况下) 非常低)。 最初的研究还表明,游离轻链的测量也可以与其他标记物一起用于评估从未确定显著性(MGUS)的单克隆丙种球蛋白病发展到多发性骨髓瘤的风险。

该测定,即无血清轻链测定,最近由国际骨髓瘤工作组推荐用于筛选,诊断,预后和监测浆细胞恶液质。

Bone marrow aspirate showing the histologic correlate of multiple myeloma under .jpg
骨髓穿刺显示在显微镜下多发性骨髓瘤的组织学相关性。 H&E染色。

Plasmacytoma. H&E stain..jpg
浆细胞瘤。 H&E染色。

Micrograph showing myeloma cast nephropathy in a kidney biopsy..jpg
显微照片显示肾活检中的骨髓瘤肾病。 透明石膏是PAS阳性(深粉色/红色 - 图像右侧)。 骨髓瘤模型为PAS阴性(淡粉色 - 图像左侧)。 PAS染色。

Atypical plasma cell infiltrate with both Russell (cytoplasmic) and Dutcher (nuc.jpg
非典型浆细胞浸润罗素(细胞质)和Dutcher(核)体(H&E,50x)。

组织病理学
通常进行骨髓活检以估计浆细胞占据的骨髓百分比。该百分比用于骨髓瘤的诊断标准。免疫组织化学(使用针对表面蛋白的抗体染色特定细胞类型)可以检测在细胞质中偶尔在细胞表面表达免疫球蛋白的浆细胞;骨髓瘤细胞通常是CD56,CD38,CD138,CD319阳性和CD19和CD45阴性。细胞遗传学也可以在骨髓瘤中进行以用于预后目的,包括骨髓瘤特异性FISH和虚拟核型。

在多发性骨髓瘤中看到的浆细胞具有几种可能的形态。首先,它们可能具有正常浆细胞的外观:大细胞是外周淋巴细胞大小的两倍或三倍。因为它们正在积极地产生抗体,所以高尔基体通常会产生与细胞核相邻的浅色区域,称为核周晕。单核(具有囊泡核染色质的单个核内)是偏心的,被丰富的细胞质置换。其他常见的形态,但在正常浆细胞中不常见,包括:

奇怪的细胞,是多核的。
莫特细胞,含有多个成簇的细胞质液滴或其他内含物(有时与螺杆混淆,常见于骨髓原始细胞)
火焰细胞,具有火红的细胞质。
历史上,CD138已被用于分离骨髓瘤细胞以用于诊断目的。然而,这种抗原在体外迅速消失。然而,最近发现表面抗原CD319(SLAMF7)相当稳定并且允许从延迟或甚至冷冻保存的样品中稳健地分离恶性浆细胞。

预后因各种风险因素而异。梅奥诊所开发了一种风险分层模型,称为梅罗分层骨髓瘤和风险适应治疗(mSMART),将人们划分为高风险和标准风险类别。通过常规细胞遗传学,t(4; 14),t(14; 16)或17p-通过分子遗传学研究或具有高血浆细胞标记指数(3%或更高)删除染色体13或亚二倍体的人被认为是患有高风险的骨髓瘤。

医学影像
对疑似多发性骨髓瘤患者的诊断检查通常包括骨骼检查。这是一系列头骨,轴向骨骼和近端长骨的X射线。骨髓瘤活动有时表现为“溶解性病变”(由于再吸收导致正常骨的局部消失),并且在颅骨X射线上表现为“穿孔病变”(胡椒罐头骨)。病变也可能是硬化的,被视为放射状。总的来说,骨髓瘤的放射密度在-30和120Hunsfield单位(HU)之间。磁共振成像(MRI)在检测裂解性病变方面比单纯X射线更敏感,并且可能取代骨骼调查,特别是在怀疑椎病时。偶尔进行CT扫描以测量软组织浆细胞瘤的大小。骨扫描通常在骨髓瘤患者的检查中没有任何额外的价值(没有新的骨形成;在骨扫描中没有很好地显示溶解性病变)。

X-ray of the forearm, with lytic lesions..png
前臂X线片,有溶解性病变。

Skull X-ray showing multiple lucencies due to multiple myeloma.png
颅骨X射线显示由多发性骨髓瘤引起的多个龋齿

Pathological fracture of the lumbar spine due to multiple myeloma.png
多发性骨髓瘤引起的腰椎病理性骨折

A CT of the brain revealed a lytic lesion in the left temporal bone (r.PNG
大脑的CT显示左颞骨(图像的右侧)的裂解病变,以及涉及颞骨岩状区累及面神经管乳突段。 红色箭头:病变; 绿色箭头:正常对侧面神经管。 病变与骨髓瘤沉积物一致。

CT scan of the lower vertebral column in a man with multiple myeloma,.jpg
一名患有多发性骨髓瘤的男性下部脊柱的CT扫描显示多发性成骨细胞病变。 与周围松质骨相比,这些放射线更多(在该图像中更亮),与放射线较少的溶骨性病变相反。

Femur with multiple myeloma lesions..jpg
股骨有多发性骨髓瘤病变。

Same femur before myeloma lesions for comparison.jpg
在骨髓瘤病变之前进行相同的股骨比较

Humerus with multiple myeloma lesions..jpg
肱骨多发性骨髓瘤病变。


同样的肱骨,只是微妙的病变

诊断标准
2003年,国际骨髓瘤工作组就症状性骨髓瘤,无症状性骨髓瘤和MGUS的诊断标准达成一致,随后于2009年更新:

症状性骨髓瘤(必须满足所有三个标准):
骨髓活检组织中克隆浆细胞> 10%或来自其他组织(浆细胞瘤)的活组织检查(以任何数量)
血清或尿液中的单克隆蛋白(骨髓瘤蛋白)(真正的非分泌性骨髓瘤除外)
终末器官损害的证据与浆细胞紊乱(相关器官或组织损伤,通常称为首字母缩写“CRAB”)有关:
高钙血症(校正钙> 2.75 mmol / l,> 11 mg / dl)
肾功能不全可归因于骨髓瘤
贫血(血红蛋白<10 g / dl)
骨病变(溶解性病变或伴有压缩性骨折的骨质疏松症)
注意:没有CRAB特征的患者单独复发感染不足以诊断骨髓瘤。缺乏CRAB特征但有淀粉样变性证据的患者应视为淀粉样变性而非骨髓瘤。 CRAB样异常在许多疾病中很常见,并且必须认为这些异常可直接归因于相关的浆细胞紊乱以及为排除贫血,肾衰竭等其他潜在原因所做的一切尝试。

2014年,IMWG进一步更新了他们的标准,包括恶性肿瘤的生物标志物。这些生物标志物>> 60%的克隆浆细胞,血清参与/未参与的游离轻链比≥100(所涉及的游离轻链浓度必须≥100mg/ L)和多于一个≥5mm的局灶性病灶。这些生物标志物和CRAB标准一起被称为骨髓瘤定义事件。患者必须具有> 10%的克隆浆细胞和任何骨髓瘤定义事件才能被诊断为患有骨髓瘤。添加生物标志物标准以便在发生器官损伤之前诊断出患有多发性骨髓瘤高风险的多发性骨髓瘤患者,因此它们具有更好的预后。

无症状/阴燃的骨髓瘤:
血清M蛋白> 30 g / l(3 g / dL)或
骨髓活检组织中克隆浆细胞> 10%
无骨髓瘤相关器官或组织损伤
意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS):
血清副蛋白<30 g / l(3 g / dL)和
骨髓活检组织中克隆浆细胞<10%
无骨髓瘤相关器官或组织损伤或相关的B细胞淋巴增生性疾病
相关病症包括孤立性浆细胞瘤(浆细胞的单个肿瘤,通常用放射治疗),浆细胞恶液质(其中只有抗体产生症状,例如AL淀粉样变性),以及周围神经病变,器官肿大,内分泌病,单克隆浆细胞病症和皮肤变化。

分期
国际分期系统
国际骨髓瘤国际分期系统(ISS)由国际骨髓瘤工作组于2005年出版:

第一阶段:β2微球蛋白(β2M)<3.5 mg / L,白蛋白≥3.5g / dL
第二阶段:β2M<3.5 mg / L,白蛋白<3.5 g / dL;或β2M3.5-5.5mg / L,与血清白蛋白无关
第三阶段:β2M≥5.5mg / L.
请注意,ISS仅应用于符合骨髓瘤诊断标准的患者。 MGUS和无症状性骨髓瘤患者因糖尿病或高血压等无关原因引起肾功能不全可能导致肾功能不全的β2M水平升高,不能被视为III期骨髓瘤。这是国际分期的局限之一。与其他癌症中使用的分期系统不同,它并不能真正量化肿瘤负担或程度。它更像是一种预后指数,而不是真正的分期系统。因此,建议将ISS与Durie-Salmon分期系统一起使用(见下文)。

Durie-Salmon分期系统
Durie-Salmon分期系统于1975年首次发布,至今仍在使用。然而,Durie-Salmon分期系统的一个局限性是确定骨病程度的主观性。

第一阶段:全部
Hb> 10g / dL
正常的钙
骨骼调查:正常或单个浆细胞瘤或骨质疏松症
如果IgG,血清副蛋白水平<5 g / dL,如果IgA则<3 g / dL
尿轻链排泄<4 g / 24h
第二阶段:达到I和III的标准
第三阶段:一个或多个
Hb <8.5g / dL
高钙> 12 mg / dL
骨骼调查:三个或更多裂解性骨病变
如果IgG,血清副蛋白> 7g / dL,如果是IgA则> 5g / dL
尿轻链排泄> 12g / 24h
Durie-Salmon分期系统的I,II和III阶段可根据血清肌酐分为A或B:

A:血清肌酐<2 mg / dL(<177μmol/ L)
B:血清肌酐> 2 mg / dL(>177μmol/ L)

预防
通过维持正常体重可以降低多发性骨髓瘤的风险。

治疗
多发性骨髓瘤的治疗集中在减少克隆浆细胞群并因此减少疾病的体征和症状的疗法上。如果疾病完全无症状(即存在副蛋白和异常骨髓群但没有终末器官损伤),如在无症状(“郁积”)骨髓瘤中,通常推迟治疗,或限于临床试验。

除了直接治疗浆细胞增殖外,常规给予双膦酸盐(例如帕米膦酸盐或唑来膦酸)以防止骨折;即使在没有已知骨骼疾病的患者中,也观察到它们具有直接的抗肿瘤作用。[需要时]可以使用红细胞输注或促红细胞生成素来治疗贫血。

初步治疗
多发性骨髓瘤的初始治疗取决于患者的年龄和其他疾病。

65岁以下人群的首选治疗方法是高剂量化疗,通常采用硼替佐米为基础的方案,而来那度胺 - 地塞米松。接下来是自体造血干细胞移植(ASCT) - 移植患者自身的干细胞。它不是治愈性的,但可以延长总体生存期并完全缓解。同种异体干细胞移植,将健康人的干细胞移植到受影响的患者体内,具有治愈的潜力,但在极少数患者中使用(并且在复发时使用,而不是作为初始治疗的一部分)。此外,与同种异体干细胞移植相关的治疗相关死亡率为5-10%。

65岁以上的人和患有严重并发症的人通常不能耐受干细胞移植。对于这些患者,标准治疗方法是用美法仑和泼尼松进行化疗。该人群中最近的研究表明,采用新的化疗方案,例如硼替佐米,可改善预后。硼替佐米,美法仑和泼尼松治疗的30个月,来那度胺加小剂量地塞米松2年和马法兰,强的松和来那度胺的82%存活2年有90%的存活率为83%,估计总生存期。截至2008年,尚未进行比较这些方案的直接对比研究。

2009年的一篇综述指出“深静脉血栓形成和肺栓塞是沙利度胺和来那度胺的主要副作用。来那度胺引起更多的骨髓抑制,沙利度胺引起更多的镇静作用。化疗引起的周围神经病变和血小板减少症是硼替佐米的主要副作用。”

可能需要治疗相关的高粘滞综合征以预防神经症状或肾衰竭。

维持治疗
大多数人,包括那些接受ASCT治疗的人,在初始治疗后会复发。使用长期低毒性药物治疗的维持治疗通常用于预防复发。 2017年的荟萃分析显示,使用来那度胺的ASCT后维持治疗可提高标准风险人群的无进展生存期和总体生存率。 2012年的临床试验表明,患有中度和高度风险疾病的人可以从基于硼替佐米的维持治疗方案中受益。

复发
骨髓瘤的自然病史在治疗后复发。这可能归因于肿瘤异质性。取决于患者的状况,所使用的现有的治疗模式和缓解的持续时间,选择用于治疗复发疾病包括与原剂再处理,使用其他试剂(如美法仑,环磷酰胺,沙利度胺或地塞米松,单独或组合)的和第二次自体干细胞移植。

在疾病的后期,发生“治疗抵抗”。这可能是可逆的效果,并且一些新的治疗方式可能使肿瘤重新敏感到标准疗法。对于复发性疾病患者,自2005年以来,硼替佐米是治疗性武器库的新成员,尤其是二线治疗。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂。此外,来那度胺(Revlimid),一种毒性较低的沙利度胺类似物,对治疗骨髓瘤显示出前景。新批准的沙利度胺衍生物pomalidomide(美国的Pomalyst)可用于复发和难治性多发性骨髓瘤。

在21世纪,由于干细胞移植(使用自己的或捐赠者)和结合硼替佐米(Velcade),地塞米松和美法仑或环磷酰胺的治疗,更多的患者存活时间更长。这似乎将单克隆峰保持在合理水平。生存期望已经上升。正在开发新的治疗方法。

多发性骨髓瘤中的肾衰竭可以是急性的(可逆的)或慢性的(不可逆的)。当钙和副蛋白水平得到控制时,急性肾衰竭通常会消退。慢性肾衰竭的治疗取决于肾衰竭的类型,并且可能涉及透析。

一些新的选择被批准用于治疗晚期疾病:

ixazomib - 是一种口服的蛋白酶体抑制剂,与来那度胺和地塞米松联合使用,至少接受过一次治疗;
panobinostat - 一种口服可用的组蛋白去乙酰化酶抑制剂,与硼替佐米和地塞米松联合用于接受过至少2种化疗方案的患者,包括硼替佐米和免疫调节剂(如来那度胺或泊马度胺);
carfilzomib - 一种蛋白酶体抑制剂,表明:
作为治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的单一药剂,已接受一种或多种治疗;
联合地塞米松或来那度胺+地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者,接受一至三次治疗;
elotuzumab - 针对SLAMF7的免疫刺激性人源化单克隆抗体(也称为CD319)。 FDA批准用于治疗接受过一至三次治疗的患者(联合来那度胺和地塞米松);
daratumumab - 抗CD38的单克隆抗体,用于治疗多发性骨髓瘤患者,这些患者至少接受过三种治疗方法,包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂,或者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂具有双重耐受性。

姑息治疗
多项国家癌症治疗指南建议在诊断时对晚期多发性骨髓瘤患者及有明显症状的患者进行早期姑息治疗。

姑息治疗适用于多发性骨髓瘤的任何阶段,可与治愈性治疗一起提供。除了解决癌症症状外,姑息治疗还有助&#8203;&#8203;于控制不必要的副作用,例如与治疗相关的疼痛和恶心。

预测
随着高剂量治疗和自体干细胞移植,2003年的中位生存期估计约为4。5年,而“标准”治疗的中位数约为3。5年。总体而言,5年生存率约为35%。

国际分期系统可以帮助预测生存,第1期疾病的中位生存期(2005年)为62个月,第2期疾病为45个月,第3期疾病为29个月。

多发性骨髓瘤患者的预后与其他疾病一样,对每个人来说都不尽相同。平均发病年龄为70岁。老年患者经常出现其他影响生存的严重疾病。年轻患者的存活率可能更长。

基因检测
一些骨髓瘤中心现在采用基因检测,他们称之为“基因阵列”。通过检查DNA,肿瘤学家可以确定患者在治疗后是否患有高风险或低风险的癌症。

骨髓瘤细胞的细胞遗传学分析可能具有预后价值,缺失13号染色体,非超二倍体和平衡易位t(4; 14)和t(14; 16),预后较差。 11q13和6p21细胞遗传学异常与更好的预后相关。

这些预后标志物总是通过回顾性分析产生,新治疗方案的发展很可能会改善传统上“风险较低”疾病患者的前景。

SNP阵列核型分析可以检测目标FISH组可能遗漏的预后意义的拷贝数改变。在MM中,缺乏增殖性克隆使得常规细胞遗传学仅在约30%的病例中提供信息。

虚拟核型分析在98%的MM病例中发现了染色体异常
del(12p13.31)是一种独立的不良标记物
amp(5q31.1)是一种有利的标记物
amp(5q31.1)的预后影响超过了二倍体的预后影响,也确定了大剂量治疗大大受益的患者。
基于阵列的核型分析不能检测平衡的易位,例如在~15%的MM中看到的t(4; 14)。因此,如果使用SNP阵列检测MM中预后意义的全基因组拷贝数改变,也应该进行这种易位的FISH。

流行病学

Deaths from lymphomas and multiple myeloma per million persons in 2012.jpg
2012年每百万人死于淋巴瘤和多发性骨髓瘤

Age-standardized death from lymphomas and multiple myeloma per 100,000 inhabitan.jpg
2004年,每10万居民患有淋巴瘤和多发性骨髓瘤的年龄标准化死亡。

在全球范围内,多发性骨髓瘤影响488,000人,2015年造成101,100人死亡。这比1990年的49,000人增加。

美国
在2016年的美国,估计将有30,330个新病例和12,650个死亡病例。这些数字基于2011年的数据假设,该数据估计流行率为83,367人,发病率为每10万人每年6.1人,死亡率为每10万人每年3.4人。

多发性骨髓瘤是非霍奇金淋巴瘤后第二大流行的血癌(10%)。它占所有新癌症的约1.8%,占所有癌症死亡人数的2.1%。

多发性骨髓瘤对男性的影响略大于女性。非洲裔美国人和原住民太平洋岛民在美国和亚洲人中报告的这种疾病发病率最高。最近一项研究的结果发现,骨髓瘤的发病率为每10万非洲裔美国人9.5例,每10万美国白种人4.1例。在非裔美国人中,骨髓瘤是导致癌症死亡的十大主要原因之一。

UK
骨髓瘤是英国第17位最常见的癌症(2011年约有4,800人被诊断患有该病),并且是癌症死亡的第16大常见原因(2012年约有2,700人死于癌症)。

历史
另一个名字是Kahler病,是在Otto Kahler之后。

其他动物
多发性骨髓瘤影响许多其他物种。这种疾病已在狗,猫和马中被诊断出来。

在狗中,多发性骨髓瘤占所有造血肿瘤的约8%。多发性骨髓瘤发生在老年犬中,并且与男性或女性无关。在已经进行的案例审查中,没有品种出现过多。由于最初的非特异性和可能的&#8203;&#8203;临床症状范围,狗的诊断通常会延迟。诊断通常涉及骨髓研究,X射线和血浆蛋白研究。在狗中,蛋白质研究通常揭示单克隆丙种球蛋白升高为IgA或IgG的发生率相等。在极少数情况下,球蛋白升高是IgM,这被称为Waldenstr&#246;m的巨球蛋白血症。初始控制和恢复良好生活质量的预后良好。 43%的狗开始使用联合化疗方案达到完全缓解。长期存活是正常的,报告的中位数为540天。这种疾病最终会复发,对现有疗法产生抗药性。肾功能衰竭,败血症或疼痛的并发症可能导致动物死亡,通常是安乐死。

另见
Plasma cell dyscrasia, the spectrum of plasma cell disorders which evolve from benign to malignant conditions
Development of analogs of thalidomide
International Myeloma Foundation
Multiple Myeloma Research Consortium
Multiple Myeloma Research Foundation
Plasma cell leukemia, an aggressive form of MM
Virtual karyotype
Waldenstr&#246;m macroglobulinemia

参考
"Plasma Cell Neoplasms (Including Multiple Myeloma)—Patient Version". NCI. Archived from the original on 27 July 2016. Retrieved 8 August 2016.
"Plasma Cell Neoplasms (Including Multiple Myeloma) Treatment (PDQ&#174;)–Health Professional Version". NCI. July 29, 2016. Archived from the original on 4 July 2016. Retrieved 8 August 2016.
World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014. pp. Chapter 5.13. ISBN 9283204298.
World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014. pp. Chapter 2.3 and 2.6. ISBN 9283204298.
Raab MS, Podar K, Breitkreutz I, Richardson PG, Anderson KC (July 2009). "Multiple myeloma". Lancet. 374 (9686): 324–39. doi:10.1016/S0140-6736(09)60221-X. PMID 19541364.
"SEER Stat Fact Sheets: Myeloma". NCI Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Archived from the original on 27 July 2016. Retrieved 8 August 2016.
GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence, Collaborators. (8 October 2016). "Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015". Lancet. 388 (10053): 1545–1602. doi:10.1016/S0140-6736(16)31678-6. PMC 5055577. PMID 27733282.
GBD 2015 Mortality and Causes of Death, Collaborators. (8 October 2016). "Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015". Lancet. 388 (10053): 1459–1544. doi:10.1016/s0140-6736(16)31012-1. PMC 5388903. PMID 27733281.
"Plasma Cell Neoplasms (Including Multiple Myeloma) Treatment". National Cancer Institute. Retrieved 28 November 2017.
Ferri, Fred F. (2013). Ferri's Clinical Advisor 2014 E-Book: 5 Books in 1. Elsevier Health Sciences. p. 726. ISBN 0323084311.
Diepenbrock, Nancy H. (2011). Quick Reference to Critical Care. Lippincott Williams & Wilkins. p. 292. ISBN 9781608314645. Archived from the original on 2016-08-21.
International Myeloma Working Group (2003). "Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group". Br. J. Haematol. 121 (5): 749–57. doi:10.1046/j.1365-2141.2003.04355.x. PMID 12780789.
Longo, Dan (2012). Harrison's Principles of Internal Medicine 18th Edition. Mc Graw Hill Medical. p. 938. ISBN 978-0-07-174889-6.
Nasr SH, Said SM, Valeri AM, Sethi S, Fidler ME, Cornell LD, Gertz MA, Dispenzieri A, Buadi FK, Vrana JA, Theis JD, Dogan A, Leung N (2013). "The diagnosis and characteristics of renal heavy-chain and heavy/light-chain amyloidosis and their comparison with renal light-chain amyloidosis". Kidney International. 83 (3): 463–70. doi:10.1038/ki.2012.414. PMID 23302715.
Castillo JJ (2016). "Plasma Cell Disorders". Primary Care. 43 (4): 677–691. doi:10.1016/j.pop.2016.07.002. PMID 27866585.
Chapel HM, Lee M (1994). "The use of intravenous immune globulin in multiple myeloma". Clin. Exp. Immunol. 97 (Suppl 1): 21–4. PMC 1550368. PMID 8033429.
Hargreaves RM, Lea JR, Griffiths H, et al. (1995). "Immunological factors and risk of infection in plateau phase myeloma (stable phase)" (PDF). J. Clin. Pathol. 48 (3): 260–6. doi:10.1136/jcp.48.3.260. PMC 502468. PMID 7730490. Archived from the original on 2008-05-04.
Landgren O, Kyle RA, Pfeiffer RM, Katzmann JA, Caporaso NE, Hayes RB, Dispenzieri A, Kumar S, Clark RJ, Baris D, Hoover R, Rajkumar SV (28 May 2009). "Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study". Blood. 113 (22): 5412–7. doi:10.1182/blood-2008-12-194241. PMC 2689042. PMID 19179464.
Dutta AK, Hewett DR, Fink JL, Grady JP, Zannettino AC (2017). "Cutting edge genomics reveal new insights into tumour development, disease progression and therapeutic impacts in multiple myeloma". British Journal of Haematology. 178 (2): 196–208. doi:10.1111/bjh.14649. PMID 28466550.
Willrich MA, Murray DL, Kyle RA (2017). "Laboratory testing for monoclonal gammopathies: Focus on monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma". Clinical Biochemistry. 51: 38–47. doi:10.1016/j.clinbiochem.2017.05.001. PMID 28479151.
Roberts, DL; Dive, C; Renehan, AG (2010). "Biological mechanisms linking obesity and cancer risk: new perspectives". Annual Review of Medicine. 61: 301–16. doi:10.1146/annurev.med.080708.082713. PMID 19824817.
Koura DT, Langston AA (August 2013). "Inherited predisposition to multiple myeloma". Therapeutic Advances in Hematology. 4 (4): 291–7. doi:10.1177/2040620713485375. PMC 3734900. PMID 23926460.
Federico Caligaris-Cappio; Manlio Ferrarini (1997). Human B Cell Populations. Chemical Immunology. 67. Switzerland: S. Karger AG. p. 105. ISBN 3-8055-6460-0. Archived from the original on 2016-05-27.
Kyle RA, Rajkumar SV (2004). "Multiple myeloma". N. Engl. J. Med. 351 (18): 1860–73. doi:10.1056/NEJMra041875. PMC 2265446. PMID 15509819.
Cifola I, Lionetti M, Pinatel E, Todoerti K, Mangano E, Pietrelli A, Fabris S, Mosca L, Simeon V, Petrucci MT, Morabito F, Offidani M, Di Raimondo F, Falcone A, Caravita T, Battaglia C, De Bellis G, Palumbo A, Musto P, Neri A (2015). "Whole-exome sequencing of primary plasma cell leukemia discloses heterogeneous mutational patterns". Oncotarget. 6 (19): 17543–58. doi:10.18632/oncotarget.4028. PMC 4627327. PMID 26046463.
Tricot G (2000). "New insights into role of microenvironment in multiple myeloma". Lancet. 355 (9200): 248–50. doi:10.1016/S0140-6736(00)00019-2. PMID 10675068.
Agirre, Xabier; Castellano, Giancarlo; Pascual, Marien; Heath, Simon; Kulis, Marta; Segura, Victor; Bergmann, Anke; Esteve, Anna; Merkel, Angelika (2015-04-01). "Whole-epigenome analysis in multiple myeloma reveals DNA hypermethylation of B cell-specific enhancers". Genome Research. 25 (4): 478–487. doi:10.1101/gr.180240.114. ISSN 1088-9051. PMC 4381520. PMID 25644835. Archived from the original on 2015-05-12.
Weaver, CJ; Tariman, JD (18 July 2017). "Multiple Myeloma Genomics: A Systematic Review". Seminars in Oncology Nursing. 33 (3): 237–253. doi:10.1016/j.soncn.2017.05.001. PMID 28729121.
Fernández de Larrea C, Kyle RA, Durie BG, Ludwig H, Usmani S, Vesole DH, Hajek R, San Miguel JF, Sezer O, Sonneveld P, Kumar SK, Mahindra A, Comenzo R, Palumbo A, Mazumber A, Anderson KC, Richardson PG, Badros AZ, Caers J, Cavo M, LeLeu X, Dimopoulos MA, Chim CS, Schots R, Noeul A, Fantl D, Mellqvist UH, Landgren O, Chanan-Khan A, Moreau P, Fonseca R, Merlini G, Lahuerta JJ, Bladé J, Orlowski RZ, Shah JJ (2013). "Plasma cell leukemia: consensus statement on diagnostic requirements, response criteria and treatment recommendations by the International Myeloma Working Group". Leukemia. 27 (4): 780–91. doi:10.1038/leu.2012.336. PMC 4112539. PMID 23288300.
Simeon V, Todoerti K, La Rocca F, Caivano A, Trino S, Lionetti M, Agnelli L, De Luca L, Laurenzana I, Neri A, Musto P (2015). "Molecular Classification and Pharmacogenetics of Primary Plasma Cell Leukemia: An Initial Approach toward Precision Medicine". International Journal of Molecular Sciences. 16 (8): 17514–34. doi:10.3390/ijms160817514. PMC 4581206. PMID 26263974.
Lonial, Sagar, and Jonathan L. Kaufman. "Non-secretory myeloma: a clinician's guide." Oncology (Williston Park, NY) 27.9 (2013): 924-8.
Mitchell, Richard Sheppard; Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Fausto, Nelson. "Multiple myeloma". Robbins Basic Pathology (8th ed.). Philadelphia: Saunders. p. 455. ISBN 1-4160-2973-7.
Rajkumar, S. Vincent (2005-01-01). "MGUS and Smoldering Multiple Myeloma: Update on Pathogenesis, Natural History, and Management". ASH Education Program Book. 2005 (1): 340–345. doi:10.1182/asheducation-2005.1.340. ISSN 1520-4391. PMID 16304401.
Rajkumar, S Vincent; Dimopoulos, Meletios A; Palumbo, Antonio; Blade, Joan; Merlini, Giampaolo; Mateos, María-Victoria; Kumar, Shaji; Hillengass, Jens; Kastritis, Efstathios (November 2014). "International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma". The Lancet Oncology. 15 (12): e538–e548. doi:10.1016/s1470-2045(14)70442-5. ISSN 1470-2045.
"Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease - 9781455726134 | US Elsevier Health Bookshop". www.us.elsevierhealth.com. Retrieved 2016-10-26.
Klatt, Edward C. (2011-09-08). Robbins and Cotran Atlas of Pathology. Elsevier Health Sciences. ISBN 1455726834. Archived from the original on 2017-09-10.
Frigyesi I (Jan 2014). "Robust isolation of malignant plasma cells in multiple myeloma". Blood. 123 (9): 1336–40. doi:10.1182/blood-2013-09-529800. PMID 24385542.
"Mayo Stratification for Myeloma And Risk-adapted Therapy". nebula.wsimg.com. Retrieved 29 September 2017.
Angtuaco, Edgardo J. C.; Fassas, Athanasios B. T.; Walker, Ronald; Sethi, Rajesh; Barlogie, Bart (2004). "Multiple Myeloma: Clinical Review and Diagnostic Imaging". Radiology. 231 (1): 11–23. doi:10.1148/radiol.2311020452. ISSN 0033-8419. PMID 14990813.
Nishida, Yuki; Kimura, Shinya; Mizobe, Hideaki; Yamamichi, Junta; Kojima, Kensuke; Kawaguchi, Atsushi; Fujisawa, Manabu; Matsue, Kosei (2017). "Automatic digital quantification of bone marrow myeloma volume in appendicular skeletons - clinical implications and prognostic significance". Scientific Reports. 7 (1). doi:10.1038/s41598-017-13255-w. ISSN 2045-2322.
Kyle RA, Rajkumar SV (January 2009). "Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma". Leukemia. 23 (1): 3–9. doi:10.1038/leu.2008.291. PMC 2627786. PMID 18971951. Archived from the original on 2015-05-08.
"International Myeloma Working Group (IMWG) Criteria for the Diagnosis of Multiple Myeloma". International Myeloma Working Group. 2015-10-29. Retrieved 2018-08-05.
Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. (2005). "International staging system for multiple myeloma". J. Clin. Oncol. 23 (15): 3412–20. doi:10.1200/JCO.2005.04.242. PMID 15809451. Archived from the original on 2010-08-23.
Durie BG, Salmon SE (1975). "A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival". Cancer. 36 (3): 842–54. doi:10.1002/1097-0142(197509)36:3<842::AID-CNCR2820360303>3.0.CO;2-U. PMID 1182674.
Lauby-Secretan, B; Scoccianti, C; Loomis, D; Grosse, Y; Bianchini, F; Straif, K; International Agency for Research on Cancer Handbook Working, Group (25 August 2016). "Body Fatness and Cancer - Viewpoint of the IARC Working Group". The New England Journal of Medicine. 375 (8): 794–798. doi:10.1056/NEJMsr1606602. PMID 27557308.
Korde N, Kristinsson SY, Landgren O (2011). "Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM): novel biological insights and development of early treatment strategies". Blood. 117 (21): 5573–5581. doi:10.1182/blood-2011-01-270140. PMC 3316455. PMID 21441462.
Kyle RA, Rajkumar SV (2008). "Multiple myeloma". Blood. 111 (6): 2962–72. doi:10.1182/blood-2007-10-078022. PMC 2265446. PMID 18332230. Archived from the original on 2008-07-23.
San Miguel, J.F.; et al. (2008). "Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma". N. Engl. J. Med. 359 (9): 906–917. doi:10.1056/NEJMoa0801479. PMID 18753647.
Curran M, McKeage K (2009). "Bortezomib: A Review of its Use in Patients with Multiple Myeloma". Drugs. 69 (7): 859–888. doi:10.2165/00003495-200969070-00006. PMID 19441872. Archived from the original on 2011-10-08.
Durie, B.G.M. (2008). "Treatment of Myeloma — Are We Making Progress?". N. Engl. J. Med. 359 (9): 964–6. doi:10.1056/NEJMe0805176. PMID 18753654.
Abraham J (2009). "Advances in multiple myeloma treatment: lenalidomide and bortezomib" (PDF). Community Oncology. 6 (2): 53–55. doi:10.1016/S1548-5315(11)70208-X. Archived (PDF) from the original on 2010-10-19.
Johnson WJ, Kyle RA, Pineda AA, O'Brien PC, Holley KE (April 1990). "Treatment of renal failure associated with multiple myeloma. Plasmapheresis, hemodialysis, and chemotherapy". Arch. Intern. Med. 150 (4): 863–9. doi:10.1001/archinte.1990.00390160111022. PMID 2183734.
Paul M, Walker F, Bear RA (November 1982). "Plasmapheresis therapy in a patient with multiple myeloma". Can. Med. Assoc. J. 127 (10): 956. PMC 1862296. PMID 7139441.
McCarthy, P. L; Holstein, S. A; Petrucci, M. T; Richardson, P. G; Hulin, C; Tosi, P; Bringhen, S; Musto, P; Anderson, K. C; Caillot, D; Gay, F; Moreau, P; Marit, G; Jung, S. H; Yu, Z; Winograd, B; Knight, R. D; Palumbo, A; Attal, M (July 27, 2017). "Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem Cell Transplant in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: a Meta-Analysis". J Clin Oncol. 35 (29): 3279–3289. doi:10.1200/JCO.2017.72.6679. PMC 5652871. PMID 28742454.
Sonneveld, P (July 16, 2012). "Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma". J Clin Oncol. 30 (24): 2946–55. doi:10.1200/JCO.2011.39.6820. PMID 22802322.
"Ninlaro (ixazomib) Capsules, for Oral Use. Full Prescribing Information" (PDF). Millennium Pharmaceuticals, Inc. Archived (PDF) from the original on 19 August 2016. Retrieved 18 August 2016.
"Farydak (panobinostat) Capsules, for Oral Use. Full Prescribing Information" (PDF). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, New Jersey 07936. Archived (PDF) from the original on 22 October 2016. Retrieved 18 August 2016.
"Kyprolis (carfilzomib) for Injection, for Intravenous Use. Full Prescribing Information" (PDF). Onyx Pharmaceuticals, Inc. Thousand Oaks, CA 91320-1799 U.S.A. Archived (PDF) from the original on 23 October 2016. Retrieved 20 August 2016.
"Empliciti (elotuzumab) for Injection, for Intravenous Use. Full Prescribing Information" (PDF). Bristol-Myers Squibb Company. Princeton, NJ 08543 USA. Archived (PDF) from the original on 8 December 2015. Retrieved 18 August 2016.
"Darzalex (daratumumab) Injection, for Intravenous Use. Full Prescribing Information" (PDF). Janssen Biotech, Inc. Horsham, PA 19044. Archived (PDF) from the original on 18 August 2016. Retrieved 18 August 2016.
The American Society of Clinical Oncology has made this recommendation based on various cancers. See American Society of Clinical Oncology, "Five Things Physicians and Patients Should Question" (PDF), Choosing Wisely: an initiative of the ABIM Foundation, American Society of Clinical Oncology, archived from the original (PDF) on July 31, 2012, retrieved August 14, 2012
Snowden JA, Ahmedzai S, Ashcroft J, et al. (2010). "Guidelines for Supportive Care in Myeloma" (PDF). British Committee for Standards in Haematology. Archived (PDF) from the original on 2015-09-23.
Higginson IJ, Evans CJ (2010). "What is the evidence that palliative care teams improve outcomes for cancer patients and their families?". Cancer J. 16 (5): 423–35. doi:10.1097/PPO.0b013e3181f684e5. PMID 20890138.
Lorenz KA, Lynn J, Dy SM, Shugarman LR, Wilkinson A, Mularski RA, et al. (2008). "Evidence for improving palliative care at the end of life: a systematic review". Ann. Intern. Med. 148 (2): 147–59. doi:10.7326/0003-4819-148-2-200801150-00010. PMID 18195339.
Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. (May 2003). "High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma". N. Engl. J. Med. 348 (19): 1875–83. doi:10.1056/NEJMoa022340. PMID 12736280. Lay summary – Medscape.
Seiter, K; Shah, D; Chansky, HA; Gellman, H; Grethlein, SJ; Krishnan, K; Rizvi, SS; Schmitz, MA; Talavera, F; Thomas, LM (23 December 2013). Besa, EC, ed. "Multiple Myeloma Treatment & Management". Medscape Reference. WebMD. Archived from the original on 11 January 2013. Retrieved 2 January 2013.
Avet-Loiseau H, Li C, Magrangeas F, et al. (September 2009). "Prognostic significance of copy-number alterations in multiple myeloma". J. Clin. Oncol. 27 (27): 4585–90. doi:10.1200/JCO.2008.20.6136. PMC 2754906. PMID 19687334.
"WHO Disease and injury country estimates". World Health Organization. 2009. Archived from the original on 2009-11-11. Retrieved Nov 11, 2009.
GBD 2013 Mortality and Causes of Death, Collaborators (10 January 2015). "Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013". Lancet. 385 (9963): 117–71. doi:10.1016/s0140-6736(14)61682-2. PMC 4340604. PMID 25530442.
Collins CD (2005). "Problems monitoring response in multiple myeloma". Cancer Imaging. 5 (Spec No A): S119–26. doi:10.1102/1470-7330.2005.0033. PMC 1665317. PMID 16361127.
"Myeloma statistics". Cancer Research UK. Archived from the original on 28 October 2014. Retrieved 28 October 2014.
Ettinger, Stephen J.; Feldman, Edward C. (1 June 2000). Textbook of Veterinary Internal Medicine: Diseases of the Dog and Cat. 1. W.B. Saunders. pp. 516–9. ISBN 978-0-7216-7257-1.
MacAllister C, Qualls C, Tyler R, Root CR (August 1987). "Multiple myeloma in a horse". J. Am. Vet. Med. Assoc. 191 (3): 337–9. PMID 3654300.
Matus, R.E.; Leifer, C.E.; MacEwen, E.G.; Hurvitz, A.I. (1986). "Prognostic factors for multiple myeloma in the dog". J. Am. Vet. Med. Assoc. 188 (11): 1288–92. PMID 3721983.
MacEwan, E.G.; Hurvitz, A.I. (1977). "Diagnosis and Management of Monoclonal Gammopathies". Veterinary Clinics of North America. 7: 119. doi:10.1016/S0091-0279(77)50010-X.
Same humerus before, with just subtle lesions.jpg
您需要登录后才可以回帖 登录 | 注册
Copyright © 2011-2024 东莞市珍屯医疗科技有限公司Powered by zhentun.com
返回顶部