大江 发表于 2020-8-19 00:01:24

22q13缺失综合征

22q13缺失综合征,也称为Phelan–McDermid综合征(PMS),是由22号染色体q末端(长臂)的缺失或重排引起的遗传病。q13区中任何异常遗传变异均表现为明显表现终端缺失的典型(表型)可诊断为22q13缺失综合征。对于22q13缺失综合征的确切定义,研究人员之间存在分歧。发育性突触病协会将PMS定义为由SHANK3突变引起,该定义似乎排除了末端缺失。许多人支持在定义中包括SHANK3的要求,但首先描述22q13缺失综合征的人却不支持。

核型分析可以发现22q13的典型末端缺失,但是许多末端和间质缺失太小。同时显示多个遗传问题的DNA微阵列技术的可用性一直是选择的诊断工具。整个外显子组测序以及最终整个基因组测序的成本下降,可能会取代DNA微阵列技术进行候选物评估。但是,荧光原位杂交(FISH)测试对于诊断镶嵌病(马赛克遗传)和染色体重排(例如环​​染色体,不平衡染色体易位)的情况仍然很有价值。尽管早期的研究人员寻求单基因(单基因遗传疾病)的解释,但最近的研究并未支持该假说(请参阅病因学)。



内容
1 体征和症状
2 原因
3 诊断与管理
4 流行病学
5 历史
6 参考

体征和症状
受影响的个体表现出广泛的医学和行为表现(表1和2)。患者始终具有全球发育迟缓,智力障碍,语言异常,ASD样行为,肌张力低下和轻度畸形的特征。表1总结了已报告患有PMS的个体的畸形和医学状况。表2总结了与PMS相关的精神病学和神经病学。大多数研究包括小样本或依靠父母的报告或病历审查来收集信息,这可以部分解释某些呈现特征呈现方式的差异。需要进一步的前瞻性研究来进一步表征表型。

原因
从22q13.3到22qter,各种缺失都会影响22号染色体长臂的末端区域(在75%的情况下为父系染色体)。尽管该缺失最典型地是从头突变的结果,但是由于涉及22号染色体的家族染色体易位而产生了遗传形式。从头开始,终端删除的大小是可变的,可以从130 Kb(130,000个碱基对)增加到9 Mb。小于1 Mb的删除非常少见(约3%)。其余97%的末端缺失会影响约30至190个基因(请参见下面的列表)。有一次,人们认为缺失的大小与核心临床特征无关。该观察结果导致对SHANK3基因的重视,该基因位于22号染色体的末端附近。随着SHANK3与自闭症谱系障碍(ASD)和精神分裂症相关,人们对它的兴趣日益浓厚。此后,在22q13上的其他十二个基因(MAPK8IP2,CHKB,SCO2,SBF1,PLXNB2,MAPK12,PANX2,BRD1,CELSR1,WNT7B,TCF20)已与自闭症谱系障碍和/或精神分裂症相关(请参见下文)。 SHANK3的某些突变模仿22q13缺失综合征,但SHANK3突变和微缺失的影响却相当大。

22q13缺失综合征的一些核心特征取决于缺失的大小,而不取决于SHANK3的丢失。如上所述,远端的22q的1 Mb是一个富含基因的区域。临床病例很少,无法统计测量该区域缺失大小与表型之间的关系。 SHANK3也与具有促成ASD可能性的基因簇(ARSA和MAPK8IP2)相邻,这表明SHANK3缺失的影响可能与其他遗传损失无法区分。一项具有里程碑意义的研究表明,从患有22q13缺失综合征的患者中培养出的诱导性多能干细胞神经元表明,SHANK3蛋白的恢复产生了显着但不完全的膜受体拯救,支持了SHANK3的重要作用以及其他基因的额外作用。染色体22的远端1 Mb。

MAPK8IP2(也称为IB2)对22q13缺失综合征的影响引起关注。 MAPK8IP2特别有趣,因为它调节NMDA受体和AMPA受体之间的平衡。在更近端的间质和较大的末端缺失的情况下,基因SULT4A1和PARVB可能引起22q13缺失综合征。 22q13区大约有187个蛋白质编码基因。一组基因(MPPED1,CYB5R3,FBLN1,NUP50,C22ORF9,KIAA1644,PARVB,TRMU,WNT7B和ATXN10)以及microRNA均可能导致语言丧失,这一特征随缺失大小而显著变化。该研究还发现,在22q13缺失综合征患者中出现的大头畸形可能与WNT7B有关。 FBLN1负责同义以及对神经系统表现的贡献(OMIM 608180)。

诊断与管理
1.临床遗传学和基因检测

为了确定PMS的诊断,必须进行基因检测。可以通过核型分析发现22q13的原型末端缺失,但是许多末端和间质缺失太小而无法用这种方法检测到。怀疑发育迟缓或ASD的儿童应订购染色体微阵列。大多数病例将通过微阵列鉴定。但是,基因的微小变异可能会被忽略。整个外显子组测序成本的下降可能会替代DNA微阵列技术进行候选基因评估。应使用荧光原位杂交(FISH)测试生物亲本,以排除平衡易位或倒位。父母中易位的平衡会增加家庭内复发和遗传的风险(图3)。

应进行临床遗传学评估和畸形检查以评估生长,青春期发育,畸形特征(表1)和筛查器官缺陷(表2)

2.认知和行为评估

所有患者均应由具有发育障碍经验的临床医生进行全面的发育,认知和行为评估。认知评估应针对具有严重语言和发育延迟的个人量身定制。所有患者均应转介进行专门的言语/语言,职业和物理疗法评估。

3.神经系统管理

患有PMS的个体应由儿科神经科医生定期随访,以监测运动发展,协调和步态以及可能与低渗有关的疾病。头围应常规进行,直到36个月。鉴于文献报道PMS患者癫痫发作率高(占患者的41%)及其对发育的总体负面影响,应尽早考虑使用夜间电子脑电图以排除癫痫发作。此外,应考虑进行基线结构脑MRI以排除结构异常的存在。

4.肾脏科

所有患者均应进行基线肾脏和膀胱超声检查,并应考虑膀胱尿道造影检查以排除结构和功能异常。据报道,多达38%的PMS患者出现肾脏异常。 PMS患者中已报告了膀胱尿道反流,肾积水,肾发育不全,肾发育不良,多囊肾和尿路反复感染。

5.心脏病学

据报道,患有PMS的儿童样本中先天性心脏缺陷(CHD)的频率不同(高达25%)(29,36)。最常见的冠心病包括三尖瓣返流,房间隔缺损和动脉导管未闭。应该考虑心脏评估,包括超声心动图和心电图。

6.肠胃病学

胃肠道症状在PMS患者中很常见。经常描述胃食管反流,便秘,腹泻和周期性呕吐。

流行病学
PMS的真正患病率尚未确定。根据Phelan–McDermid综合征基金会的资料,全世界已确定1200多人。但是,由于基因测试不足和缺乏特定的临床特征,据认为诊断不足。已知在男性和女性中发生频率相等。使用染色体微阵列进行诊断的研究表明,至少有0.5%的ASD病例可以通过SHANK3基因的突变或缺失来解释。此外,当ASD与ID相关时,在多达2%的个体中发现了SHANK3突变或缺失。

历史
Watt等人于1985年描述了第一例PMS,他描述了一个14岁的男孩,他患有严重的智力残疾,轻度的畸形特征和缺​​乏语音,这与22号染色体远端臂的末端丢失有关。 1988年,Phelan等人。描述了与22q13.3中的从头删除相关的类似临床表现。随后的病例在接下来的几年中以类似的临床表现进行了描述。 Phelan等。 (2001),比较了37个22q13缺失的受试者,文献中描述了24个病例的特征,发现最常见的特征是整体发育迟缓,语言缺失或延迟以及肌张力低下。 Bonaglia等人在2001年描述了一个案例,该案例将22q.13缺失综合征与SHANK3基因(也称为ProSAP2)的破坏相关联。第二年,Anderlid等人。 (2002年),将22q13年中可能负责该综合征常见表型表现的区域改进为22q13.3年中的100kb。在受影响的三个基因中,SHANK3因其表达方式和功能而被鉴定为关键基因。威尔逊等。 (2003年)评估了56例PMS临床表现的患者,他们全部功能丧失了一份拷贝的SHANK3基因。然而,后来同一组人证明,SHANK3基因的丢失并不是该疾病的必要条件。

参考
Bonaglia MC, Giorda R, Mani E, et al. (2006). "Identification of a recurrent breakpoint within the SHANK3 gene in the 22q13.3 deletion syndrome". J. Med. Genet. 43 (10): 822–8. doi:10.1136/jmg.2005.038604. PMC 2563164. PMID 16284256.
Manning MA, Cassidy SB, Clericuzio C, et al. (2004). "Terminal 22q deletion syndrome: a newly recognized cause of speech and language disability in the autism spectrum". Pediatrics. 114 (2): 451–7. doi:10.1542/peds.114.2.451. PMID 15286229.
Phelan MC, Rogers RC, Saul RA, et al. (2001). "22q13 deletion syndrome". Am. J. Med. Genet. 101 (2): 91–9. doi:10.1002/1096-8628(20010615)101:2<91::AID-AJMG1340>3.0.CO;2-C. PMID 11391650.
22q13.org "22q13 deletion syndrome home"
Phelan MC, McDermid HE (2011). "The 22q13.3 Deletion Syndrome (Phelan-McDermid Syndrome)". Mol Syndromol. 2 (1): 186–201. doi:10.1159/000334260. PMC 3366702. PMID 22670140.
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