大江 发表于 2020-7-21 00:00:43

遗传性出血性毛细血管扩张

遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT),也称为Osler–Weber–Rendu病和Osler–Weber–Rendu综合征,是一种罕见的常染色体显性遗传疾病,可导致皮肤,粘膜甚至器官等中异常的血管形成。如肺,肝和脑。

由于其他器官的介入,它可能导致流鼻血,急性和慢性消化道出血以及各种问题。治疗的重点是减少血管病变的出血,有时还需要手术或其他针对性的干预措施,以消除器官中的动静脉畸形。慢性出血通常需要补充铁剂,有时还需要输血。 HHT以常染色体显性方式传播,在北美有5,000-8,000人中有1人发生。

该疾病以威廉·奥斯勒爵士,亨利·朱尔斯·路易斯·玛丽·伦杜和弗雷德里克·帕克斯·韦伯的名字命名,他们在19世纪末至20世纪初对其进行了描述。


特征性唇毛细血管扩张酶。

内容
1 体征和症状
1.1 毛细血管扩张
1.2 动静脉畸形
1.3 其他问题
2 遗传学
3 病理生理学
4 诊断
4.1 毛细血管扩张
4.2 动静脉畸形
4.3 基因测试
4.4 标准
5 治疗
5.1 流鼻血
5.2 皮肤和消化道
5.3 肺AVM
5.4 肝AVM
5.5 脑AVM
5.6 实验治疗
6 流行病学
7 历史
8 参考

体征和症状
毛细血管扩张

遗传性出血性毛细血管扩张症患者的舌状毛细血管扩张酶
毛细血管扩张(小血管畸形)可能发生在鼻子和胃肠道的皮肤和粘膜内层。最常见的问题是流鼻血(鼻出血),从儿童时期就经常发生,影响90%至95%的HHT患者。皮肤和口腔上的病变很少流血,但在美容上可能令人不适;他们影响约80%。皮肤病变通常发生在嘴唇,鼻子和手指上,以及在阳光暴晒区域的脸部皮肤上。它们突然出现,并且随着时间增加。

有症状的消化道病变会影响约20%,尽管较高百分比的病变不会引起症状。这些病变可能会间歇性出血,很少引起明显的注意(以血性呕吐或黑色大便的形式出现),但最终会导致体内铁耗竭,从而导致缺铁性贫血。

动静脉畸形

大脑左半球(此图像的右侧)非常大的动静脉畸形。
动静脉畸形(AVM,较大的血管畸形)发生在较大的器官中,主要是肺(肺AVM)(50%),肝脏(30-70%)和大脑(脑AVM,10%),比例很小(脊髓中AVM的<1%。

肺部的血管畸形可能引起许多问题。肺部通常会从血液中“滤除”细菌和血凝块。 AVM绕过了肺的毛细血管网络,并允许它们迁移到大脑,在那里细菌可能引起脑脓肿,而血块可能导致中风。 HHT是引起肺AVM的最常见原因:在所有发现患有肺AVM的人中,有70–80%是由HHT引起的。肺AVM出血相对少见,但可能引起咯血(咳嗽)或胸腔积血(血液在胸腔积聚)。肺中的大血管畸形使来自右心室的贫氧血液绕过肺泡,这意味着该血液没有机会吸收新鲜的氧气。这可能导致呼吸困难。较大的AVM可能会导致呼吸困难,呼吸困难在坐着时比躺着时更明显。这可能反映了与定位相关的血流变化。很大的AVM会导致明显无法吸收氧气,这可能是发osis(嘴唇和皮肤发蓝的变色),指甲成团(经常在氧气水平长期较低的情况下出现)以及嗡嗡声的影响听诊器可以检测到肺部。

肝脏中AVM产生的症状取决于它们在血管之间形成的异常连接的类型。如果连接在动脉和静脉之间,则大量血液绕过身体的器官,对此心脏可以通过增加心输出量来进行补偿。最终发展为充血性心力衰竭(“高输出性心力衰竭”),此外还有呼吸困难和腿部肿胀。如果AVM在门静脉和肝脏血管之间建立连接,则结果可能是门静脉高压(​​门静脉压力升高),其中在食道中形成了侧支血管(食管静脉曲张),可能会剧烈出血;此外,增加的压力可能导致腹腔积水(腹水)。如果AVM中的血流方向相反,则门静脉血直接流入静脉,而不是通过肝脏。这可能会导致肝性脑病(由于门禁废物刺激大脑而引起的混乱)。胆管中很少有血液,导致严重的胆管炎(胆管发炎)。在超过70%的HHT患者中可以检测到肝AVM,但结果只有10%的人遇到了问题。

在大脑中,AVM偶尔会施加压力,导致头痛。它们也可能增加癫痫发作的风险,大脑中的任何异常组织也会如此。最后,AVM出血可能导致脑内出血(出血进入大脑),从而引起中风的任何症状,例如身体虚弱或说话困难。如果出血发生在蛛网膜下腔(蛛网膜下腔出血)中,通常会出现剧烈的突然头痛,意识水平下降,身体的某些部位常常无力。

其他问题
一小部分(受SMAD4(MADH4)突变影响的人,见下文)在大肠中有多个良性息肉,可能会流血或转化为结肠直肠癌。同样小比例的人会经历肺动脉高压,在这种状态下,肺动脉压力升高,在心脏右侧施加压力,导致周围水肿(腿肿胀),晕厥和胸痛发作。已经观察到血栓形成的风险(特别是深部静脉血栓形成或肺栓塞形式的静脉血栓形成)可能增加。有人怀疑患有HHT的人可能患有轻度的免疫缺陷,因此感染的风险略有增加。

遗传学

遗传性出血性毛细血管扩张具有常染色体显性遗传。
HHT是一种具有常染色体显性遗传模式的遗传性疾病。没有HHT症状且与该病没有亲属的人可能具有新的突变。纯合子在子宫内似乎是致命的。

认识到HHT的五种遗传类型。其中三个已与特定基因相关,而其余两个目前仅与特定基因座相关。在所有HHT病例中,有80%以上是由于ENG或ACVRL1中的突变引起的。总共已知超过600种不同的突变。在特定人群中,这两种类型都可能占主导地位,但数据存在冲突。 MADH4突变除引起HHT外还引起结肠息肉病,约占致病突变的2%。除了MADH4以外,尚不清楚ENG和ACVRL1的突变是否会导致特定症状,尽管一些报告表明ENG突变更可能引起肺部疾病,而ACVRL1突变可能引起更多肝脏问题,而肺动脉高压可能是一个特殊问题在具有ACVRL1突变的人群中。突变完全相同的人可能具有不同的症状性质和严重程度,这表明其他基因或其他危险因素可能决定病变的发生率。这些尚未被确认。

病理生理学

TGF-β信号传导途径的示意图。需要内皮糖蛋白(黄色)进行信号传递。配体(蓝色)与受体复合物结合;红色表示II型受体蛋白,可激活I型受体蛋白(turquoose),例如alk-1,进而使基于SMAD的核转录因子(绿色和紫色)​​磷酸化。
人们认为,HHT中的毛细血管扩张和动静脉畸形是由于血管生成的变化,现有血管的发展而引起的。开发新血管需要激活和迁移各种类型的细胞,主要是内皮细胞,平滑肌和周细胞。 HHT突变影响此过程的确切机制尚不清楚,很可能它们破坏了血管中促血管生成和抗血管生成信号之间的平衡。毛细血管扩张的壁异常脆弱,这解释了这些病变出血的趋势。

迄今为止,所有已知与HHT连接的基因都编码TGF-β信号传导途径中的蛋白质。这是一组蛋白质,它们参与转化生长因子β超家族的激素(转化生长因子β,骨形态发生蛋白和生长分化因子类别)的信号转导,特别是BMP9 / GDF2和BMP10。激素不进入细胞,而是与细胞膜上的受体连接。然后这些蛋白激活其他蛋白质,最终以多种方式影响细胞行为,例如细胞存活,增殖(数量增加)和分化(变得更加专门化)。为了充分地转导激素信号,需要蛋白质的组合:两种类型的丝氨酸/苏氨酸特异性激酶型膜受体和内皮糖蛋白中的两种。当与激素结合时,II型受体蛋白会磷酸化(转移磷酸)到I型受体蛋白(其中Alk-1是一种)上,后者又将SMAD蛋白(主要是SMAD1,SMAD5和SMAD8)复合物磷酸化。它们与SMAD4结合并迁移到细胞核,在那里它们充当转录因子并参与特定基因的转录。除SMAD途径外,膜受体还作用于MAPK途径,该途径对细胞的行为具有附加作用。 Alk-1和内皮糖蛋白都主要在内皮中表达,这也许可以解释为什么这些蛋白中引起HHT的突变主要导致血管问题。 ENG和ACVRL1突变均主要导致相关蛋白质的产量不足,而不是蛋白质的功能异常。

诊断
出于各种原因可能会进行诊断测试。首先,需要一些测试以确认或驳斥诊断。其次,需要一些来识别任何潜在的并发症。

毛细血管扩张

消化道中的血管病变,正在接受氩等离子体凝结治疗。
身体检查时皮肤和口腔毛细血管扩张可在视觉上识别,类似地,鼻内窥镜检查或喉镜检查也可看到鼻子的病变。可以使用网格状调查表客观地量化流鼻血的严重程度,其中记录流鼻血的次数及其持续时间。

食道胃十二指肠镜检查(食道,胃和小肠第一部分的内镜检查)可识别消化道毛细血管扩张。通常仅在贫血严重程度超过流鼻血的严重程度所预期的贫血,或有严重出血迹象(呕血,黑色大便)的情况下,才进行此程序。如果在内窥镜上看到的病变数量出乎意料地少,则可以使用胶囊内窥镜检查其余的小肠,在这种情况下,患者会吞下装有微型摄像头的胶囊状设备,该摄像头会将消化道的图像传输到便携式数码管录音机。

动静脉畸形
识别AVM需要对最常受这些病变影响的器官进行详细的医学成像。并非所有的AVM都会引起症状或存在症状的风险,因此专家之间是否会进行此类调查以及采用哪种方式存在一定程度的差异;通常,与患者一起就此问题做出决定。

可能由于肺部胸部X线检查异常,或脉搏血氧饱和度测定法或动脉血气测定法中的低氧(低氧水平)而怀疑肺AVM。气泡造影超声心动图(气泡回声)可以用作筛查工具,以识别肺动脉和静脉之间的异常连接。这涉及将搅动的盐水注入静脉,然后进行基于超声的心脏成像。正常情况下,肺部会清除循环中的小气泡,因此只能在右心房和右心室中看到。如果存在AVM,通常在右侧后3–10个心动周期,在左心房和左心室出现气泡。这比心脏缺陷的速度要慢,在心脏缺陷的心脏的左右两侧之间存在直接的连接。较大数量的气泡更有可能表明存在AVM。气泡回声并不是理想的筛选工具,因为它可能会遗漏较小的AVM,并且无法识别AVM的位置。通常使用对比增强计算机断层扫描(CT血管造影)来识别肺部病变。这种方式的灵敏度超过90%。可以省略现代CT扫描仪上的造影剂管理。如果怀疑由于大的肝脏损伤而导致肺动脉高压或高输出性心力衰竭,也可以使用超声心动图,有时还需要进行心脏导管检查以测量心脏各个腔内的压力。


对遗传性出血性毛细血管扩张症患者造成不均匀灌注模式的肝脏中的血管畸形进行CT扫描。
可能由于血液中肝功能异常,心力衰竭症状或黄疸或其他肝功能不全症状而怀疑肝AVM。最可靠的初始筛查测试是肝脏的多普勒超声检查。这对于识别肝脏中的血管病变具有很高的敏感性。如有必要,可使用增强CT来进一步表征AVM。在肝脏扫描中发现偶发性结节非常普遍,最常见的原因是局灶性结节性增生(FNH),因为与普通人群相比,这些病在HHT中的发病率高一百倍。 FNH被认为是无害的。通常,肿瘤标志物和其他成像方式可用于区分FNH和肝恶性肿瘤。不建议在HHT患者中进行肝活检,因为肝AVM出血的风险可能很大。如果怀疑有人患有HHT,但不符合标准(见下文),则肝脏扫描可能有用,除非可以证明肝脏有病变。

脑AVM可以通过计算机断层血管造影(CTA或CT血管造影)或磁共振血管造影(MRA)进行检测; CTA更好地显示了血管本身,而MRA提供了有关AVM与周围脑组织之间关系的更多详细信息。通常,建议使用MRI。可能会遇到各种类型的血管畸形:AVM,微型AVM,毛细血管扩张和动静脉瘘。如果打算进行手术,栓塞或其他治疗(见下文),则可能需要进行脑血管造影以获取足够的血管细节。该过程中风的风险很小(0.5%),因此仅限于特定情况。最新的专业指南建议,所有怀疑或确诊为HHT的儿童在生命早期都要进行脑部MRI检查,以识别可能引起严重并发症的AVM。其他人则建议,对于那些没有任何神经系统症状的人,可能不需要筛查大脑AVM,因为筛查扫描发现的大多数病变都不需要治疗,从而产生了令人不快的难题。

基因检测
可以对ENG,ACVRL1和MADH4突变进行基因检测。诊断不一定总是需要测试,因为症状足以将疾病与其他诊断区分开。在某些情况下,测试可能会特别有用。首先,儿童和青年人的父母HHT明确,可能症状有限,但有上述某些并发症的危险;如果在受影响的父母中已知该突变,则在孩子中不存在该突变将避免进行筛查的需要。此外,基因检测可以证实那些症状有限的人的诊断,否则这些人将被标记为“可能的HHT”(见下文)。

HHT的基因诊断非常困难,因为突变发生在连锁基因的许多不同位置,而没有特别频繁的突变(与例如,囊性纤维化中的ΔF508突变相反)。因此,对涉及的基因进行序列分析是最有用的方法(敏感性为75%),然后进行附加测试以检测大的缺失和重复(附加为10%)。并非所有这些基因的突变都与疾病有关。

MADH4基因的突变通常与青少年息肉相关,检测到这种突变将表明需要筛查患者和患病亲属的息肉和大肠肿瘤。

标准
可以根据四个标准(称为“库拉ao标准”)的存在进行诊断。如果满足三个或四个,则患者具有“确定的HHT”,而两个给出“可能的HHT”:

自发性复发性鼻axis
典型位置多发毛细血管扩张(见上文)
经验证的内脏AVM(肺,肝,脑,脊柱)
患有HHT的一级家庭成员
尽管命名为“可能”,但具有内脏AVM且有家族史但没有流鼻血或毛细血管扩张的人仍极有可能患有HHT,因为这些AVM在普通人群中非常罕见。同时,对于流鼻血和稀疏的毛细血管扩张症也不能说相同,这两种情况都发生在没有AHT的无HHT人群中。某人的诊断状态可能在生活中发生变化,因为幼儿可能尚未表现出所有症状。在16岁时,仍有13%的人不确定,而在60岁时,绝大多数(99%)具有明确的诊断分类。因此,已建立的HHT患者的孩子可能会被标记为“可能的HHT”,因为50%的人一生中都会患有HHT。

治疗
HHT的治疗是有症状的(它针对症状而不是疾病本身),因为没有任何疗法可以直接阻止毛细血管扩张和AVM的发展。此外,一些治疗方法被用来防止常见并发症的发生。慢性流鼻血和消化道出血均可导致贫血。如果不能完全止血,则贫血需要补充铁。那些不能耐受铁片或溶液的人可能需要静脉注射铁,如果贫血引起严重症状,需要快速输血,则需要输血。

HHT中使用的大多数治疗方法已在成人中进行了描述,而治疗儿童的经验更为有限。尽管绝对风险仍然很低(1%),但患有HHT的孕妇怀孕的并发症风险更高,并且受到密切观察。

流鼻血
急性流鼻血可以通过多种措施来处理,例如用吸收性药签或凝胶填充鼻腔。出血后取出包装可能会导致易碎容器重新打开,因此建议使用润滑或无创伤的包装。一些患者可能希望学习包装自己以应对流鼻血,而不必求助于医疗。

保持鼻孔湿润,并使用盐水溶液,含雌激素的乳膏或氨甲环酸,可部分预防频繁的流鼻血。这些几乎没有副作用,并且可能有很小的益处。如果简单的措施不成功,则可以使用许多其他方式来防止再次出血。药物治疗包括口服氨甲环酸和雌激素。这些证据相对有限,并且男性对雌激素的耐受性较差,并且女性更年期后可能会患上癌症和心脏病。鼻腔凝结和烧灼可减少毛细血管扩张引起的出血,建议在考虑手术之前进行。但是,强烈建议使用最少的热量和时间,以防止已经易出血的鼻中隔穿孔和过度损伤。硬化疗法是控制出血的另一种选择。该过程涉及将少量的充气刺激物(洗涤剂,如十四烷基硫酸钠)直接注入毛细血管扩张。清洁剂会使血管塌陷并变硬,从而导致疤痕组织残留。这与治疗静脉曲张和类似疾病的方法相同。

通过介入放射学可能栓塞血管病变;这需要使导管穿过大动脉,并在X射线引导下定位上颌动脉,然后将阻塞血管的颗粒注入血管。该程序的益处往往是短暂的,并且在严重出血的发作中可能是最合适的。

为了更有效地减少鼻的复发和严重程度,可以将其他选择与上述疗法结合使用。静脉内施用的抗VEGF物质(例如贝伐单抗(商品名Avastin),帕唑品单抗和沙利度胺或其衍生物)会干扰新血管的产生,这些血管会变弱并因此容易出血。由于过去曾向孕妇开具沙利度胺处方以减轻恶心症状和随之而来的严重先天缺陷的经验,沙利度胺是最后的治疗方法。此外,沙利度胺可引起神经病。尽管可以通过修改剂量并开处方其衍生物(如来那度胺和泊马来度胺)来缓解这种情况,但许多医生更喜欢使用替代性的VEGF抑制剂。已显示贝伐单抗可显着降低鼻出血的严重程度而无副作用。

如果其他干预措施失败了,则据报道有几项操作可以带来好处。一种是隔间皮肤成形术或桑德斯手术,其中将皮肤移植到鼻孔中,另一种是杨氏手术,其中将鼻孔完全封闭。

皮肤和消化道
HHT的皮肤病变可能会消失,并且可能会对长脉冲Nd:YAG激光治疗产生反应。指尖的皮肤病变有时会流血并引起疼痛。有时需要植皮来治疗该问题。

关于消化道病变,可通过补充铁治疗轻度出血和轻度贫血,且未进行任何特异性治疗。关于激素治疗和氨甲环酸以减少出血和贫血的数据有限。严重贫血或严重出血发作可通过内镜氩气血浆凝集术(APC)或激光治疗任何已发现的病变进行治疗;这可以减少对支持治疗的需求。预期的好处并不在于提倡反复尝试治疗病变。突然的,非常严重的出血是不寻常的-如果遇到这种情况,需要考虑其他原因(例如消化性溃疡)-但在这种情况下可以使用栓塞术。

肺AVM
一旦确定了肺部病变,通常会对其进行治疗以防止出血,更重要的是防止脑部栓塞。尤其是在进食血管为3 mm或更大的病变中,因为除非治疗,否则这些病变最有可能引起长期并发症。当前最有效的疗法是用可拆卸的金属线圈或插头栓塞。该过程包括穿刺大静脉(通常在全身麻醉下),然后将导管推进穿过右心室并进入肺动脉,然后进行放射造影以可视化AVM(肺血管造影)。一旦确定了病灶,就会展开线圈,阻塞血液流动并允许病灶消退。在经验丰富的手中,该过程往往非常有效且副作用有限,但可能会复发病变,可能需要进一步尝试。重复进行CTA扫描以监测复发情况。由于栓塞治疗的成功,现在基本上已经放弃了手术切除。

那些具有明确的肺部AVM或反差型超声心动图且无明显可见病灶的患者被认为有脑栓塞的风险。因此,建议他们避免潜水,在潜水过程中,血蒸汽中可能会形成小气泡,这些气泡可能会迁移到大脑并引起中风。同样,建议在细菌可能进入血液的操作过程中(例如牙科工作)进行抗菌预防,并在静脉内治疗期间避免出现气泡。

肝脏AVM
鉴于肝脏AVM通常会导致高输出性心力衰竭,因此重点在于用利尿剂治疗,以减少循环血容量,限制盐和液体的摄入量,以及在心律不规则的情况下使用抗心律不齐药物。这可能足以治疗肿胀和呼吸困难的症状。如果这种治疗无效或导致副作用或并发症,则唯一剩下的选择是肝移植。这保留给那些有严重症状的人使用,因为它的死亡率约为10%,但如果成功的话会产生良好的效果。尚不完全确定提供肝移植的确切时间。已经尝试了栓塞治疗,但是导致一定比例的患者出现严重的并发症,因此不鼓励这样做。

其他肝相关并发症(门静脉高压症,食管静脉曲张,腹水,肝性脑病)的治疗方法与肝硬化相同,但由于缺乏已证实的益处,不建议采用经颈静脉肝内门体分流治疗。

脑AVM
治疗脑动静脉畸形的决定取决于它们引起的症状(例如癫痫发作或头痛)。出血风险可通过先前的出血事件来预测,并且无论是在CTA或MRA扫描中,AVM似乎是根深蒂固或深静脉引流。 AVM的大小和动脉瘤的存在似乎无关紧要。在HHT中,某些病变(高流量动静脉瘘)往往会引起更多问题,因此必须进行治疗。其他AVM可能会随时间消退而无需干预。根据AVM的位置及其大小,可以使用各种模式:手术,基于放射的治疗和栓塞术。有时,在同一病变上使用多种方式。

根据Spetzler-Martin量表(I-V级)所确定的治疗风险,可以提供手术(开颅手术,开颅手术)。在靠近重要脑部结构并具有深静脉引流的较大病变中,该分数较高。高级别病变(IV和V)的风险高得令人无法接受,在这些情况下通常不提供手术。如果病变很小但靠近重要结构,则可以使用放射外科手术(使用伽玛刀等靶向放射疗法)。最后,栓塞可用于仅具有单个进食容器的小病变处。

实验治疗
在小型临床试验中已经研究了几种被批准用于其他疾病(例如癌症)的抗血管生成药物。例如,抗VEGF抗体贝伐单抗已在多项研究中脱标签使用。在一项大型临床试验中,贝伐单抗输注与治疗的HHT患者的心输出量减少以及持续时间和鼻发作次数减少有关。沙利度胺是另一种抗血管生成药物,据报道对HHT患者具有有益作用。发现沙利度胺治疗可在实验性HHT小鼠模型中诱导血管成熟,并减少一小部分HHT患者中大多数的鼻血严重性和流鼻血频率。由于减少的出血和增强的血管稳定性,这些接受治疗的患者的血红蛋白水平上升。

流行病学

位于委内瑞拉沿海的荷属安的列斯群岛,HHT比世界任何地方都普遍。
来自世界许多地区的人口研究表明,HHT的发生率几乎在所有人口中都大致相同:大约在5000个人口中有1个发生在某些地区。例如,在法国上胡拉地区,比率为1:2351,是其他人群的两倍。这归因于奠基者效应,其中少数祖先的后代具有特定遗传性状的高发生率,因为其中一个祖先具有这一特征。在上朱拉,已证明这是特定ACVRL1突变(名为c.1112dupG或c.1112_1113insG)的结果。据报道,在属于荷属安的列斯群岛的加勒比海两个岛屿博内尔岛和库拉奥岛,HHT的发病率最高,为1:1331。

大多数患有HHT的人的寿命正常。皮肤病变和鼻血往往在儿童时期发展。 AVM可能从出生开始就存在,但不一定会引起任何症状。经常流鼻血是最常见的症状,会严重影响生活质量。

历史
19世纪的几位英国医生描述了HHT最常见的特征,特别是反复出现的鼻出血和鼻出血。HenryGawen Sutton(1836–1891),其次是Benjamin Guy Babington(1794-1866)和John Wickham Legg(1843-1192)。这种疾病的遗传性质。法国医师亨利·朱尔斯·路易斯·玛丽·伦杜(Henri Jules Louis Marie Rendu,1844-1902年)观察到皮肤和粘膜病变,并从血友病中区分出病情。加拿大出生的威廉·奥斯勒爵士(Sir William Osler,1849–1919年),然后在约翰·霍普金斯医院,后来在牛津大学,通过1901年的一份报告做出了进一步贡献,他在报告中描述了消化道的特征性病变。英国医生弗雷德里克·帕克斯·韦伯(Frederick Parkes Weber,1863-1962年)在1907年进一步报告了该病,并提出了一系列病例。术语“遗传性出血性毛细血管扩张”最早是由美国医生Frederic M. Hanes(1883-1946)在1909年的一篇关于这种情况的文章中使用的。

直到1994年和1996年,杜克大学医学中心的一个研究小组确定了导致HHT的遗传缺陷后,HHT的诊断仍是一种临床诊断。 2000年,HHT基金会国际组织的国际科学咨询委员会发布了目前广泛使用的Curaao标准。 2006年,一组国际专家在加拿大开会,制定了一项由HHT基金会国际组织赞助的循证指南。

参考
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