大江 发表于 2014-10-2 07:29:31

粘膜粘附剂羟丙基纤维素与丝裂霉素膀胱灌注的药代动力学研究

赵国防 周四维 宋晓东

  粘膜粘附剂羟丙基纤维素(HPC)与抗癌药按一定比例制成的胶体溶液即为粘膜粘附性抗癌药。该类药借助HPC的粘膜粘附作用,可长时间附着于膀胱壁,在膀胱粘膜及粘膜下层浓度高,明显提高药物疗效。为此,我们作了HPC与丝裂霉素(HPC-MM-
C)制成的胶体溶液(HPC-MMC)膀胱灌注后膀胱组织的药代动力学研究,报告如下。
1 材料与方法
1.1 材料
  药品:MMC(日本协和发酵工业株式会社生产),HPC(西安惠安化工厂生产)。1% HPC-MMC的制备:2% HPC 2 ml与4 mg/2 ml MMC水溶液混匀即为4 mg/4 ml的1% HPC-MMC溶液。
  仪器及条件:日本岛津LC-1型高压液相色谱仪:色谱柱系YWGC 18(ID 4.5 mm×200 mm),UV检测器;日本日立记录仪;YSB-Ⅱ型高压平流泵(浙江之江科学仪器厂生产);流动相为甲醇∶水为30∶70(V∶V),流速0.8 ml/min,柱温40℃,检测波长360 mm,最低检测限为2.0 ng(按信噪比)。
  膀胱标本MMC浓度测定方法:称取一定量的组织,匀浆并转移至一试管内,加入氯仿∶异丙醇为 1∶1(W/W)的萃取剂6 ml,充分混匀。2 000 r/min离心15 min,将有机层转移于另一试管内,用氮气吹干,用0.02 mol/L磷酸盐缓冲液(pH=7.2)定容至0.2 ml,1 500 r/min离心5 min,取上清液25 μl,上机测定。氯仿异丙醇萃取的平均回收率为88.7%。
1.2 膀胱灌注模型的建立及标本收集
  取日本雄性大耳白兔24只,体重2.2~2.4 kg,平均2.35 kg(由同济医院实验动物中心提供)。随机分成两组,HPC-MMC组18只,丝裂霉素水溶液(W-MMC)组6只。用2.5%戊巴比妥钠按1 ml/kg由耳缘静脉注入,麻醉后将动物固定于操作台上,2.5%活力碘消毒阴茎及会阴部,自尿道口插入8号普通橡胶导尿管约3.5 cm,导尿后用无菌生理盐水冲洗膀胱,至流出液清澈为止,排空膀胱。HPC-MMC组经导尿管注入1% HPC-MMC(4 mg/4 ml)及1 ml空气;W-MMC组注入W-MMC(4 mg/4 ml)及1 ml空气,注空气的目的是使药液全部注入膀胱。夹闭导尿管,保留2 h后拔除导尿管。HPC-MMC组以灌注12 h内每小时为时间点,W-MMC组以灌注第1、2、2.5、3 h为时间点,每相邻两时间点处死3只动物,每只动物在两时间点各手术切除1个膀胱组织标本,共取48个标本,每个时间点的膀胱组织药液浓度按3只兔的平均值计算。
1.3 药代动力学研究方法及模型
  化疗药膀胱灌注后膀胱组织药物浓度时间变化规律,符合单室一级动力学过程,其药代动力学模型为:Ct=Co e-kt。式中Ct是时刻t对应的组织药物浓度,Co为初始状况药物浓度,k为总的一级消除速率常数。数据上机经3P87软件处理。
2 结果
  HPC-MMC组1~12 h各时间点膀胱组织平均药物浓度(μg/g)分别为0、3.665、3.999、1.663、0.822、0.647、0.566、0.339、0.434、0.369、0.280及0。W-MMC组1、2、2.5、3 h各时间点膀胱组织平均药物浓度(μg/g)分别为4.377、1.067、0.453、0。
  HPC-MMC和W-MMC两种药物的药代动力学参数结果见表1。

表1 两种药物的药代动力学参数


药物 初始状态药物
浓度(μg/g) 清除速度常数
(h-) 半衰期
(h)
HPC-MMC 5.56
0.297
2.33

W-MMC 20.00 1.500 0.46

3 讨论
  HPC与抗癌药混合制成的粘膜粘附性抗癌药膀胱灌注后,抗癌药物与膀胱粘膜接触时间较长,可提高疗效。Ueda等报告HPC-阿霉素(HPC-ADM)膀胱灌注3 d后,ADM在正常膀胱组织浓度为〔(0.516±0.494) μg/g〕,低于肿瘤部位ADM浓度〔(1.614±0.725) μg/g〕;而W-ADM灌注3 d后膀胱组织ADM测不出。堀井明范等用HPC-PEP膀胱灌注,7 d后肿瘤组织PEP浓度达0.36 μg/g,甚至12 d后仍达0.19 μg/g。张绵瑜等报道用HPC-PEP治疗膀胱癌总有效率达58%。Wientjes等研究认为W-MMC膀胱灌注后膀胱组织平均MMC浓度呈单指数下降,灌注2.5 h即测不出。我们的研究也得到相似结果,W-MMC灌注3 h后膀胱组织药物浓度即测不出,MMC在膀胱组织里的半衰期为0.46 h;而HPC-MMC灌注后11 h组织MMC浓度仍达0.28 μg/g,MMC在膀胱组织里的半衰期为2.33 h,说明HPC-MMC滞留于膀胱组织时间明显延长。且粘膜粘附性抗癌药在肿瘤部位浓度高于周围正常组织,滞留时间也高于周围正常组织。但有关HPC-MMC临床应用的疗效评价有待进一步研究。

卫生部基金资助项目

作者单位:同济医科大学附属同济医院泌尿外科(430030)




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